尿毒癥合并冠心病患者治療預后的影響因素分析

蘭為群 鄭娟娟 嚴紅英 張元元

[摘要]目的 探討白細胞介素-6（Itr6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在尿毒癥維持性血液透析合并冠心病經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者中的臨床價值。方法選取武漢市漢口醫院收治并接受PCI治療的尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者76例，雙抗體夾心酶聯免疫法檢測患者PCI治療術前最后1次常規血液透析后、術后1h及術后3次常規血液透析后血清IL-6和TNF-α水平。隨訪2年或發生終點事件，觀察住院期間及隨訪期間的主要不良心臟事件（MACE）發生情況。結果急性心肌梗死（AMI）組血清IL-6和TNF-α水平高于不穩定型心絞痛（UAP）組及穩定型心絞痛（SAP）組（P<0.05）。術后1h血清IL-6和TNF-α水平高于術前及術后3次透析后，術后3次常規血液透析后血清IL-6和TNF-α水平最低（P<0.05）。發生MACE患者PCI術后3次常規血液透析后血清IL-6和TNF-α水平明顯高于未發生 MACE的患者，差異有統計學意義（P<0.05）。經Logisitc多因素分析顯示，IL-6和TNF-α水平是尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者經PCI治療后發生MACE的獨立危險因素。結論 IL-6和TNF-α在尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者中異常升高，且與冠心病的類型密切相關。PCI術后行3次透析后IL-6和TNF-α水平能有效預測遠期MACE的發生。

[關鍵詞]冠心病;慢性腎衰竭;經皮冠狀動脈支架治療;白細胞介素-6

中圖分類號：R541.4;R692 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2019）05-0411-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.007

由于人口老齡化及腎臟替代治療技術的不斷發展，臨床上發現慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）合并冠心病的患者數量明顯增加，尤其是在尿毒癥維持性血液透析患者更為多見。心血管病變是尿毒癥維持性血液透析患者主要的并發癥和最常見死因，尤其是進入終末期腎病階段，心血管病變病致死率進一步增高，有報道心血管病變因素占尿毒癥死因的45%～60%[1]。相較于藥物治療的療效較差以及冠狀動脈旁路移植術圍術期的高并發癥及高病死率，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interven-tion，PCI）術由于創傷小，效果顯著，是尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者理想的治療手段[2，3]。雖然PCI能顯著改善尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者預后，延長生存期，但其預后仍然受多種因素影響。慢性活動性炎癥作為CRF與冠心病病理生理機制的共同重要環節之一，對于判斷患者預后具有重要價值。CRF與冠心病的研究表明白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）對于預測疾病與患者預后具有重要意義[4]。本文擬探討IL-6和TNF-α在尿毒癥維持性血液透析合并冠心病PCI治療患者中的變化與臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2012年1月至2016年1月武漢市漢口醫院收治并接受PCI治療的尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者76例，其中男48例，女28例;慢性腎臟疾病44例，糖尿病腎病18例，高血壓腎病14例：年齡42～71歲，平均（53.41±7.01）歲，平均CRF（6.94±3.17）年，透析齡（5.74±1.73）年;平均冠心病史（3.72±0.91）個月。按照冠心病亞型分為急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）組31例：不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）組29例;穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）組16例。納入標準：（1）符合CRF診斷標準，且慢性腎臟病（CKD）-5期患者，達到透析標準及肌酐清除率（Ccr）<10mL/min[5]，且患者已開始行透析治療;（2）符合冠心病診斷標準，且達到PCI手術指征[6]。排除標準：（1）既往心臟手術史，或有接受放療、化療及生物細胞免疫治療病史的患者;（2）存在意識或精神障礙，不能配合的患者;（3）合并嚴重其他器官功能障礙患者或全身免疫性疾病;（4）合并血液性、感染性、免疫性疾病或其他惡性腫瘤疾病的患者?；颊呒凹覍賹ρ芯績热葜椋栽竻⑴c并簽署知情同意書，研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法：

1.2.1 治療方案：76例患者術前Id行常規血液透析（3次/周，5h/次，透析液流量500mL/min），手術當日給予生理鹽水靜脈滴注水化治療，術后囑患者多飲水。PCI術中使用非離子型雙體等滲性造影劑碘克沙醇（威視派克，GE Healthcare AS）。手術次日亦常規血液透析。給予常規冠心病治療與護腎治療，具體治療方案依據患者病情決定。

1.2.2 檢測：分別于術前最后1次常規血液透析后，術后1h及術后3次常規血液透析后，即刻抽取5mL外周靜脈血液標本。采用雙抗體夾心酶聯免疫測定法，檢測患者的IL-6和TNF-α血清細胞因子水平。

1.2.3 隨訪：所有患者隨訪2年或發生終點事件，終點事件為發生不良心臟事件（MACE）包括心源性休克、心源性死亡、心力衰竭、合并血流動力學障礙及再發心肌梗死等。

1.3 統計學處理：采用SPSS 20.0版軟件進行數據分析。計量資料以（x±s）表示，多組間采用方差分析（F檢驗），兩兩比較采用Newman-Keuls法的q檢驗;采用Logistic回歸分析發生MACE的危險因素，采用接受者操作特性曲線下面積（ROC）曲線評價IL-6和TNF-α對MACE的預測價值;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同冠心病種類尿毒癥維持性血液透析患者血清IL-6和TNF-α水平比較：AMI組血清IL-6和TNF-α水平高于UAP組與SAP組，SAP組血清IL-6和TNF-α水平低于UAP組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者治療前后血清IL-6和TNF-α水平改變：術后1h血清IL-6和TNF-α水平高于術前及術后3次透析后，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 不同預后患者IL-6和TNF-α水平比較：隨訪期間發生不良心臟事件患者32例，比較發生MACE患者血清IL-6和TNF-α水平與未發生患者IL-6和TNF-α水平差異無統計學意義（P>0.05）;MACE患者PCI術后3次透析治療后血清IL-6和TNF-α水平明顯高于未發生MACE的患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者經PCI治療后發生MACE的Logisitc多因素分析：經Logisitc多因素分析顯示，IL-6和TNF-α水平是尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者經PCI治療后發生MACE的獨立危險因素。

2.5 應用ROC曲線評估IL-6和TNF-α對尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者經PCI治療后MACE發生的預后價值：TNF-α最佳臨界值為3.65（pg/mL），預測MACE發生的特異度73.81%，敏感度87.04%，曲線下面積0.87（0.81～0.90）;IL-6最佳臨界值為102.26（pg/mL），特異度68.52%，敏感度75.33%，曲線下面積0.74（0.68～0.83）。

3 討論

在疾病狀態下，細胞因子是由免疫細胞和某些非免疫細胞合成分泌的分子量6～60Kd的多肽和糖蛋白，具有高度生物學活性，在介導和調節慢性炎癥中起到重要作用。研究表明，無論是CRF或者冠心病，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥細胞因子異常表達都與疾病密切相關[7]。慢性腎炎患者的研究亦表明，患者IL-6無論在治療前或治療后均顯著高于正常水平，其機制可能與IL-6分泌合成導致其與相應受體結合，刺激系膜細胞增殖，使腎小球病理變化加劇，引起腎小球細胞結構和功能異常有關[8]。文獻報道，IL-6拮抗劑能通過抑制IL-6作用，抑制系膜細胞增殖，在慢性腎炎的發生和發展中起重要的作用[9]。另外，尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者PCI術后，連續3次透析后，內環境相對穩定，能基本反映患者長期的內環境狀態，因此，本研究選取3次透析后血清IL-6和TNF-α水平作為主要研究對象。本研究表明，尿毒癥維持性血液透析合并冠心病的患者中，血清IL-6和TNF-α的水平明顯增高，3次透析后IL-6和TNF-α水平趨于穩定，且是3次檢測的最低值。這可能與尿毒癥維持性血液透析合并冠心病患者全身炎癥反應較重，心血管系統及腎臟系統的多種細胞均參與炎癥細胞因子的釋放密切相關[10]。

IL-6作為重要的炎癥因子，具有廣泛的生物學作用，在冠心病發生發展中發揮重要作用。冠心病發生發展中，巨噬細胞，內皮細胞在局部損傷因素作用下，釋放大量IL-6，促進心血管局部斑塊發生發展，加重局部血管閉塞[11，12]。Verma事[13]研究認為，IL-6不僅可以加重疾病進展，還能通過超敏C反應蛋白誘導低密度脂蛋白結合，以及與單核-巨噬細胞相應受體結合，造成血管內皮細胞損傷，誘導血小板聚集，形成不穩定斑塊。另外，Wassmann等[14]研究認為IL-6能促進巨噬細胞低密度脂蛋白的合成與攝取，加速脂質沉積，導致斑塊不穩定性增加。這亦能解釋本研究中AMI組血清IL-6水平最高的現象。這亦可能是PCI術后MACE患者IL-6水平較未發生MACE患者顯著升高的可能機制之一。另一種重要的炎癥因子-TNF-α，由活化單核一巨噬細胞或血管內皮細胞（VE）和血管平滑肌細胞（vSMC）產生[15]。在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中，TNF-α表達明顯增加，且在循環中的表達亦明顯上調[16，17]。TNF-α可以通過調控細胞壞死，新生血管形成和血栓形成等多種機制促進冠心病發生發展，同時還能通過抑制脂蛋白醋酶（LPL）活性，減慢脂質溶解，加速脂質沉積于血管病，促進AS形成，導致慢性心力衰竭甚至急性心肌梗死的發生[18，19]。在CRF中，亦存在單核一巨噬細胞的過度激活，導致TNF-α過量釋放，引起腎固有細胞過度增殖，過表達黏附分子及細胞外基質，直接導致腎臟系膜損傷[15]。疾病狀態下，TNF-α異常升高，且與尿毒癥維持性血液透析合并冠心病的亞型有關，其中AMI表達最高，與術后MACE的發生亦密切相關。

綜上所述，IL-6和TNF-α在尿毒癥維持性血液透析合并冠心病的患者中異常升高，且與冠心病的類型密切相關。 PCI術后行3次透析后IL-6和TNF-α水平能有效預測遠期MACE的發生。

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作者單位：1.430012 湖北省武漢市漢口醫院心血管內科;2.430064

湖北省武漢科技大學附屬天佑醫院腎內科

作者簡介：蘭為群（1968-），副主任醫師