阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對視野及視神經纖維層厚度的影響

王延輝，袁 杰，陳 蓮，李曉清，姜 釗，李璐希，張 鵬

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一組與上呼吸道狹窄、阻塞或者呼吸中樞神經調節障礙相關的睡眠呼吸疾病，其典型的臨床特征為白天嗜睡、夜間睡眠時打鼾伴呼吸暫停。OSAS不但使患者睡眠質量嚴重下降，還可導致患者血氧飽和度降低、血二氧化碳分壓上升，并進一步刺激腎上腺髓質大量釋放兒茶酚胺及促使交感神經興奮[1]。目前已經證實OSAS與多種系統性疾病有關，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦卒中等[2]。此外，有多種眼部疾病如青光眼、非動脈炎性前部缺血性視神經病變等也被證實與OSAS有關[3-4]。對這類眼病而言，視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)是OSAS直接或間接病理性損害的主要部位[5]。由于視野與RNFL的結構變化存在相關性，對于開角型青光眼的相關研究顯示，RNFL厚度變化能夠客觀反映與青光眼相關的視神經損害的程度，且RNFL厚度改變早于視野缺損[6]。而視野反映了視網膜黃斑中心凹以外的視細胞功能。本研究的目的旨在明確OSAS患者是否存在以視野改變為代表的視功能損害及以RNFL為代表的視網膜結構損害，以及這類視野變化與RNFL的結構改變是否存在相關性。

圖1視盤分區與24-2視野對應圖A：按照Cheng等[9]對于視盤周圍RNFL厚度與視野對應關系的研究，視盤周圍RNFL被分為上方、鼻側、下方及顳側區域；B：24-2視野被相應劃分為下方、鼻側、上方及顳側區域。S：上方區域；I：下方區域；T：顳側區域；N：鼻側區域。

1對象和方法

1.1對象對2016-01-01/2019-04-15在西安市第三醫院睡眠中心確診的84例OSAS患者及79名與OSAS患者年齡相匹配的健康體檢者進行前瞻性對照研究。本研究已得到西安市第三醫院倫理委員會的批準，研究過程遵循《赫爾辛基宣言》的原則并獲得研究對象的知情同意。

1.1.1納入標準(1)OSAS患者經Berlin調查問卷及多導睡眠圖檢查(polysomnography,PSG)確診，健康體檢者均經Berlin調查問卷評級為OSAS低風險；(2)年齡18～80歲；(3)雙眼最佳矯正視力(BCVA)≥0.6；(4)雙眼無眼底疾病及視神經疾病；(5)雙眼屈光間質透明、瞳孔等大且對光反應正常；(6)1mo內無催眠或鎮靜類藥物使用史。

1.1.2排除標準(1)任一眼屈光度在-6.0D以上及眼壓≥21mmHg；(2)屈光間質混濁、BCVA低于0.6；(3)有青光眼、視神經病變、視網膜血管性病變、葡萄膜炎、顱腦病變病史；(4)有眼部或頭部外傷史、手術史；(5)糖尿病以及高血壓控制不良者。若OSAS患者或對照組健康體檢者的右眼狀況屬于排除標準之一，則取其左眼獲得的視野、RNFL數值進行分析研究。

1.2方法

1.2.1眼科檢查對OSAS患者及健康體檢者均使用國際標準對數視力表進行視力檢查、顯然驗光、裂隙燈顯微鏡下眼前節檢查、Goldmann壓平眼壓測量、前房角鏡檢查、視野、光學相干斷層掃描(OCT)檢查以及眼底彩色照相。測量OSAS患者及健康體檢者身高及體質量，根據公式計算體質量指數(BMI)，即BMI=體質量(kg)/身高2(m2)[7]。為便于統計,將國際標準對數視力表結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力。

1.2.2 Berlin調查問卷該84例OSAS患者在確診前均接受Berlin調查問卷，對其打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡情況進行分析。該問卷由打鼾頻率及響度、呼吸暫停次數、白天嗜睡及困乏狀況及高血壓史、BMI等組成。部分問題由患者家屬回答，以保證調查的準確性。根據問卷結果的分值對OSAS進行評級，對OSAS高危者進一步進行PSG。

1.2.3多導睡眠圖檢查PSG采用多導睡眠記錄儀(型號：Somté)。從晚上21∶00至次日早上6∶00對患者進行睡眠呼吸監測，主要監測指標包括呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)及夜間睡眠期間最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation,MOS)。以中華醫學會呼吸病學分會睡眠學組修定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》作為診斷標準：有典型的睡眠時打鼾、白天嗜睡，經PSG監測提示AHI≥5次/h。根據AHI數值將OSAS病情分為輕、中、重度。輕度：5次/h≤AHI<15次/h；中度：16次/h≤AHI≤30次/h；重度：AHI>30次/h[8]。

1.2.4視野檢查使用Humphrey 750i自動視野計。檢查條件：24-2 SITA快速閾值檢測程序、背景亮度為31.5asb、刺激光標為Ⅲ級、光標刺激時間為200ms、閃爍間隔為600ms。視野檢查前對屈光不正患者的雙眼進行屈光矯正。如果固視丟失率高于20%、假陽性率或假陰性率高于15%，則讓研究對象休息30min或于第2d重復進行視野檢查測試，以避免疲勞效應對視野結果的影響。對所有研究對象的視野檢查均由同一名經驗豐富的眼科技師進行。按照Cheng等[9]對于視盤周圍RNFL厚度與視野對應關系的研究，視盤周圍RNFL及SITA快速閾值檢測程序獲得的視野敏感度(visual field sensitivity,VFS)被劃分為四個面積相同的扇形區域，即上方、下方、顳側及鼻側區域(圖1)。同時，記錄每個OSAS患者及對照組健康體檢者經視野檢查獲得的平均敏感度(mean sensitivity,MS)、視野指數(visual field index,VFI)、平均變異(mean deviation,MD)及模型標準變異(pattern standard deviation,PSD)。

1.2.5 OCT檢查使用10g/L復方托吡卡胺滴眼液散大雙眼瞳孔，由同一名眼科技師采用頻域光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT，CIRRUS HD-OCT 400)，在Optic Disc Cube 200×200模式下，以視盤為中心對范圍為6mm×6mm的區域進行環形掃描。利用內置OCT圖像分析系統對視盤旁上方、鼻側、下方、顳側區域的RNFL厚度進行測量和分析。

表1 兩組一般資料比較

組別例數性別(男/女,例)年齡(x±s,歲)BCVA(x±s,LogMAR)眼壓(x±s,mmHg)BMI(x±s,kg/m2)OSAS組7444/3050.14±12.150.61±0.4115.35±4.1827.02±5.19對照組7242/3047.89±12.210.66±0.3915.02±4.4224.75±4.14 t/χ20.0191.1150.7550.4632.925P0.8910.2660.4510.6440.004

組別眼數平均VFS上方VFS鼻側VFS下方VFS顳側VFSVFIMDPSDOSAS組7429.62±1.4728.63±1.4630.09±1.3430.56±1.4229.22±1.5398.01±2.950.05±1.711.64±0.45對照組7229.97±1.5629.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.0297.24±1.97-0.209±2.121.48±0.75 t1.3142.0310.0931.6711.7491.8590.8111.558P0.1910.0850.9250.0960.0820.0650.4180.121

組別眼數平均上方鼻側下方顳側OSAS組7498.91±17.76121.15±22.3773.17±15.71126.07±15.4973.81±17.64對照組72101.49±18.32122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97t0.8630.4111.8690.0581.038P0.3890.6810.0180.9530.301

組別眼數上方tP鼻側tP下方tP顳側tP對照組72122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97OSAS組74 輕度29121.15±22.370.2080.83576.51±19.360.8870.377127.53±32.020.2650.79175.87±15.490.2120.832 中度25122.99±19.240.0720.94270.98±18.761.6730.096129.24±27.170.6430.52175.04±14.470.4600.646 重度20120.35±18.330.4360.67765.02±19.342.0560.047121.56±24.490.9730.34972.26±16.121.1760.261 F0.09813.7760.42410.4596P0.96100.01210.73600.7110

2結果

2.1兩組一般資料比較OSAS患者84例中有74例74眼被納入研究，其中男44例(59%)，女30例(41%)。79名健康體檢者中有72例72眼被納入對照組進行研究，其中男42例(58%)，女30例(42%)。OSAS組及對照組的平均年齡、性別、BCVA、眼壓及BMI見表1。兩組間除BMI差異有統計學意義外(P=0.004)，年齡、性別、BCVA及眼壓的差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組視野比較OSAS組及對照組視野檢測值比較，兩組的平均VFS、VFI、PSD、MD以及上方、鼻側、下方、顳側區域的VFS差異均無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組視盤周圍RNFL厚度比較將OSAS組及對照組視盤周圍RNFL厚度進行比較，除OSAS組鼻側RNFL厚度較對照組顯著減少外(P=0.018),兩組的視盤周圍平均RNFL、上方、下方及顳側RNFL厚度差異均無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.4輕度、中度及重度OSAS患者與對照組RNFL厚度比較將OSAS患者按照病情嚴重程度劃分為3組，其中輕度OSAS者29眼(39%)，中度OSAS者25眼(34%)，重度OSAS者20眼(27%)。將對照組與輕度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻側、下方及顳側RNFL厚度進行對比分析，僅重度OSAS患者的鼻側RNFL厚度顯著低于對照組，差異有統計學意義(P=0.047，表4)。

采用Pearson檢驗進行相關性分析，鼻側RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度呈負相關(r=-0.9998，P=0.0138)，上方、下方及顳側RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度無相關性(r=-0.2955、-0.7403、-0.9547，P=0.0873、0.5481、0.1925)。

2.5輕度、中度及重度OSAS患者與對照組VFS比較對照組與輕度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻側、下方及顳側VFS進行對比分析，輕度、中度及重度OSAS患者的VFS與對照組比較差異均無統計學意義(P>0.05，表5)。

進一步采用Pearson檢驗進行相關性分析，上方、鼻側、下方及顳側VFS與OSAS患者病情嚴重程度無相關性(r=-0.9860、-0.6634、0.6820、0.3899，P=0.1066、0.5383、0.5222、0.7450)。

組別眼數上方tP鼻側tP下方tP顳側tP對照組7229.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.02OSAS組74 輕度2929.13±1.740.2360.81430.21±1.330.3580.72130.52±1.721.2950.19729.07±1.731.5730.118 中度2528.48±1.232.0470.08530.52±1.271.4120.16130.43±1.731.4750.14329.35±1.360.8970.371 重度2028.31± 1.422.1880.05129.56 ±1.431.6270.10730.73±1.120.6250.53329.18±1.511.1010.273 F0.03140.04460.2160.223P0.99250.98750.99570.9955

3討論

OSAS是一類在睡眠過程中出現間歇性呼吸障礙的疾病，多發生于老年人群，流行病學研究顯示，OSAS在65歲以上人群中的患病率可達20%～40%[10]。除了年齡，肥胖也是誘發OSAS的重要因素。BMI是科學評價體內脂肪總量的指標,是目前常用的用以評估人體胖瘦程度的標準[11]。在本研究中，我們發現OSAS組BMI明顯高于對照組(P=0.004)，也進一步驗證了肥胖與OSAS的相關性。

OSAS患者在夜間睡眠過程中可伴有低氧血癥及交感神經功能紊亂，導致陣發性夜間高血壓或低血壓，以致視網膜或視盤血流自主調節障礙，致使OSAS患者較正常人易于發生視網膜中央靜脈阻塞以及非動脈炎性前部缺血性視神經病變等眼部疾病[2,12-13]。OSAS的發生與患者上呼吸道狹窄或上氣道軟組織塌陷性增加，呼吸時氣流不能暢通地進入氣管、支氣管有關。多數患者有上呼吸道特別是鼻、咽部位狹窄的病理基礎，如變應性鼻炎、鼻息肉、扁桃體肥大、軟腭松弛、腭垂過長過粗、舌體肥大、顳頜關節功能障礙和小頜畸形等。PSG是目前國際公認的用于診斷及評估OSAS病情嚴重程度的金標準[14]。

本研究納入的74例OSAS患者均經PSG予以確診，且納入OSAS組及對照組的研究對象均被排除青光眼及其他眼部或顱內疾病，我們將兩組研究對象的視力、眼壓及不同區域VFS以及RNFL厚度等數據進行了比較，我們的研究顯示，兩組視力、眼壓、各個區域的VFS以及與VFS相關的VFI、MD及PSD差異均無統計學意義(P>0.05)。雖然有研究顯示OSAS患者易于發生眼瞼松弛癥[15]，可導致上方視野易于被松弛下垂的眼瞼遮蓋，致使該區域VFS下降。但在本研究中我們觀察到即使是重度OSAS患者，其上方區域VFS與對照組比較也未有統計學差異。

視野中不同區域VFS與RNFL在視網膜上的解剖分布相對應，其中顳側區域的RNFL主要發自黃斑中心凹視網膜神經節細胞，其位置對應于顳側視野，該區域位于視野中央，即此區域VFS最高[16]。RNFL厚度變化與視神經及視網膜存在病理性損害與否密切相關。RNFL主要由視網膜神經節細胞的軸突匯集而成，多種眼部疾病如視網膜脈絡膜炎、視網膜色素變性、視網膜動脈阻塞、高度近視、視神經炎、遺傳性視神經病變(Leber病)以及眼部外傷、眶內腫瘤壓迫、藥物中毒、缺血性視乳頭病變、青光眼或者顱內炎癥、顱內腫瘤等均可導致RNFL萎縮、變薄。視網膜獲得的視覺沖動經RNFL傳遞至外側膝狀體，視野則反映了視網膜到視皮質的整個視覺通路的功能狀況[17]。在本研究中我們發現，OSAS組鼻側RNFL厚度較對照組明顯減少(P=0.018)。

根據PSG獲得的各個OSAS患者的AHI，我們將OSAS患者分成輕度、中度及重度三組，并將其不同區域RNFL厚度及光敏感度與對照組進行比較，結果顯示僅重度OSAS組患者鼻側RNFL厚度減少顯著(P=0.047)。而不同病情的OSAS組與對照組各個區域的光敏感度均未有統計學差異。這說明對于輕度及中度OSAS而言，雖然已有研究證實OSAS可影響視盤乃至視網膜的血液循環[18]，但輕、中度OSAS造成的RNFL損害在本研究中尚不顯著。但對于重度OSAS患者而言，我們的研究顯示，其在四個區域的RNFL厚度均較對照組減少，但僅有鼻側區域的RNFL厚度與對照組存在統計學差異(P=0.047)，這可能與重度OSAS導致的直接或間接視神經、視網膜損害更為持久或嚴重有關。Zengin等[19]的研究也證實OSAS可導致RNFL厚度減少，但Zengin等認為這可能與OSAS繼發青光眼有關。在本研究中我們納入的研究對象排除了青光眼，進一步證實OSAS繼發RNFL損害并非因青光眼所致。RNFL的分布健康與否與視野密切相關，對于青光眼患者而言，RNFL區域性萎縮即厚度減少與對應區域視野缺損相對應[6]。Ferrandez等[20]的研究則顯示，OSAS患者VFS降低，存在視野缺損，這種與OSAS相關的視功能損害在中、重度OSAS患者中更為顯著。但Casas等[21]針對OSAS患者進行的病例對照研究卻顯示，與健康對照組相比，無論是輕度或中、重度OSAS均未導致VFS下降。Casas等[21]認為，OSAS患者在暗環境進行較長時間的視野檢查易于出現倦怠和注意力難于集中，可導致雙眼VFS下降，出現視野缺損。因此，對OSAS患者進行視野檢查應使用快速檢查程序，以減少患者因身體倦怠出現的視野異常。參照Casas等的建議，在本研究中我們使用SITA-Fast閾值檢測程序對OSAS患者及對照組研究對象進行視野檢查，我們發現即使對于重度OSAS患者，其各個區域的VFS與對照組相比也未有統計學差異。

我們的研究揭示，RNFL厚度變化能反映重度OSAS對視網膜結構的損害，尤其是鼻側RNFL厚度與OSAS患者病情嚴重程度呈負相關(r=-0.9998，P=0.0138)，但輕度及中度OSAS對視網膜結構的損害仍有待于其他檢查手段予以證實。而VFS尚不能作為評估不同病情的OSAS患者視功能損害的指征。有關青光眼的研究顯示，雖然視野改變一直是用于評估青光眼患者視功能損害的重要依據，但在自動視野計檢測到患眼出現最小暗點前已有超過30%的視網膜神經節細胞丟失。有60%患眼在自動視野計能夠檢測到視野缺損前已有RNFL變薄[22]。因此，RNFL變薄是反映視網膜神經節細胞損害的較為靈敏的臨床指標，可作為臨床上用以判定重度OSAS患者是否存在視網膜結構損害的生物學標志。

鑒于OSAS可能是導致視網膜結構尤其是RNFL損害的使動因素，或者與OSAS相關的系統性病變如夜間低血壓、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等可導致視神經或視網膜病變的發生，因此在臨床上眼科醫生必須重視眼病患者或健康人群中OSAS的發生，將OSAS的篩查及治療作為預防和治療OSAS相關眼病的手段之一。

綜上所述，OSAS雖然是一組與上呼吸道狹窄、阻塞或者呼吸中樞神經調節障礙相關的睡眠呼吸疾病，但其對視網膜、視神經的直接或間接損害不容小覷。即使對于全身尚未有明顯累及視網膜、視神經的系統性疾病者或眼部疾病者，OSAS仍可能導致RNFL的損害，導致RNFL變薄、萎縮。因此眼科醫生與耳鼻喉科醫生必須高度重視OSAS與眼病的關系，在臨床上加強合作，通過對OSAS進行早期診治以期減少其對視網膜及視神經的影響。然而本研究尚存在不足之處，如研究中納入的OSAS樣本量較少，且缺少對其他類型或型號的RNFL分析儀器在RNFL病損檢出率方面的分析比較。因此，有關OSAS對視網膜結構或功能的影響研究仍需進行大樣本量的多中心性研究。