注射用胸腺法新的超說明書使用分析

蔡青青，沈 赟，吳 薇

復旦大學附屬中山醫院 藥劑科，上海 200032

胸腺法新 （Thymalfasin），又稱胸腺肽alpha 1（Thymosinα1），是人體內天然存在的由28個氨基酸組成的多肽[1]，其主要功能是增強免疫系統反應性，提高機體免疫應答。我國胸腺法新說明書上規定，該藥品的適應癥主要為慢性乙型肝炎和作為免疫損害者的疫苗增強劑。但是，目前胸腺法新在臨床上已廣泛用于病毒、真菌和細菌感染，也用于腫瘤以及作為免疫系統增強劑[2]。近年來我院注射用胸腺法新的使用量顯著增加，其應用不局限于乙型肝炎及疫苗增強劑。基于此，開展對該藥的應用調研，對胸腺法新的超說明書應用進行點評。

1 資料與方法

通過我院醫院信息系統（HIS），收集2017年7月至2018年6月間門診患者的注射用胸腺法新處方，采用等距抽樣的方法獲取處方600張。以注射用胸腺法新 （意大利賽生制藥有限公司）2012年核準的藥品說明書、醫藥期刊文獻為參考標準，對注射用胸腺法新應用的臨床診斷、用法用量等進行統計，分析胸腺法新臨床應用的合理性。

2 結 果

2.1 臨床適應癥分析

在注射用胸腺法新的600張處方中，按照臨床診斷病種分類為70種，其中，只有8張處方診斷為慢性乙型肝炎，符合胸腺法新的適應癥。肺、結直腸、肝、胃的惡性腫瘤等屬于超適應癥用藥，共428張，占處方量的71.3%；肺部、尿路、上呼吸道、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等感染性疾病同屬于超適應癥用藥，共71張，占處方量的11.8%；免疫功能低下使用胸腺法新屬超說明書用藥，共57張，占處方量的9.5%；其他如慢性腎功能不全、肝硬化、哮喘、濕疹、貧血等均屬于超適應癥用藥，共36張，占處方量的6.0%。

2.2 用法用量

注射用藥品給藥途徑采用醫院HIS系統集中控制，因此胸腺法新超用法用量的點評主要以超給藥頻次為主。根據該藥說明書要求，給藥劑量為每次1.6 mg，每周2次，兩次相隔3~4天。在600張處方中，胸腺法新1.6 mg qd和1.6 mg qod屬于超劑量用藥，分別為37張、36張，各占處方量的6.2%和6.1%；1.6 mg qw、1.6mg st和 1.6 mg bid等均不符合說明書規定的用法用量，共40張，占處方量的6.7%。

3 分析與討論

3.1 胸腺法新超適應癥用藥

胸腺法新是一種肽類生物反應調節劑，它具有雙重作用機制：免疫調節和直接作用效應。一方面，胸腺法新可通過促進T細胞分化、增值，提高自然殺傷細胞活性及細胞毒性T細胞（CD8）水平，同時促進樹突狀細胞成熟分化并增強其功能，以及增加輔助性T細胞-1細胞因子，如白細胞介素-2和干擾素α的產生[2]。另一方面，胸腺法新可增強主要組織相容性復合體（MHC），如MHC ClassⅠ和MHC ClassⅡ及β-2微球蛋白的表達，這對于抗原呈遞和病毒感染細胞的免疫系統的識別具有重要作用[3]。此外，胸腺法新被證明可直接抑制腫瘤細胞的體外增長[4]。本點評顯示，僅有8張處方臨床診斷為慢性乙型肝炎，其余均為胸腺法新超適應癥用藥。

近年來，胸腺法新被廣泛用于各種癌癥的輔助治療。有研究表明，胸腺法新聯合低劑量干擾素或白細胞介素IL2對自然殺傷細胞活性的恢復具有協同作用[5]。此外，研究發現，在化療的基礎上聯合應用胸腺法新可提高患者的免疫功能且能增加化療的效果，同時可顯著降低化療引起的毒性反應，改善患者的生活質量[6]。盡管大多數國家胸腺法新藥品說明書中的適應癥為慢性乙型肝炎和作為疫苗免疫應答增強劑，但菲律賓于2001年7月增加了胸腺法新的適應癥，還用于輔助癌癥化療[7]。我國《原發性肝癌診療規范（2017年版）》中指出，免疫調節劑如胸腺法新可用于肝癌的免疫治療[8]。中國臨床腫瘤學會（CSCO）《原發性肝癌診療指南（2018版）》，把胸腺法新作為肝癌術后免疫治療2B類推薦[9]。本次點評中，胸腺法新除了應用于肝癌外，還應用于肺、結直腸、胃的惡性腫瘤的輔助治療。目前，胸腺法新輔助治療非小細胞肺癌[4]、轉移性黑色素瘤[10]、非霍奇金淋巴瘤[11]等，均有相關文獻報道。聯合應用胸腺法新可提高患者免疫功能，使患者獲益。

胸腺法新用于感染的輔助治療。在臨床實踐中胸腺法新也廣泛用于感染性疾病，包括慢性丙型肝炎、重度膿毒癥、侵襲性曲霉菌病、COPD、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和肺部感染等[2]。一項胸腺法新用于重度膿毒癥的多中心、單盲的隨機對照研究表明[12]，與對照組相比，胸腺法新組在28 d內全因死亡率相對更低，分別為35.0%與26.6%（P＜0.05）。胸腺法新組的相對死亡風險與對照組相比為0.74（95%CI 0.54至 1.02）。Jia Z等[13]的研究表明，COPD急性發作患者在常規治療的基礎上聯合應用胸腺法新可顯著改善其免疫功能，抑制炎癥反應，獲得良好療效。胸腺法新可降低血清細胞因子水平（尤其是白三烯B4），通過下調細胞因子水平，抑制炎癥反應可預防COPD的復發[14]。

胸腺法新用于免疫功能低下患者。胸腺法新藥品說明書規定，可作為疫苗免疫應答增強劑。本次點評中尚未發現胸腺法新用于增強患者對疫苗免疫應答的處方；主要集中用于免疫功能低下的中老年患者的免疫增強。中老年患者由于胸腺相關細胞功能下降、炎癥介質失調等因素，導致免疫力隨著年齡的增長而逐漸下降。但是，衰老導致的免疫功能下降并不是導致老年人免疫缺陷的唯一原因，各種次要的因素包括營養不良、并發癥、藥物治療、活動減少等，這些可導致常見的免疫功能障礙[15]。

3.2 胸腺法新超用法用量分析

胸腺法新藥品說明書中規定，胸腺法新每周2次給藥，兩次相隔3～4天。本次調研發現，臨床實際應用中注射用胸腺法新單次給藥劑量均為1.6 mg，給藥頻次有每日一次、每日2次及隔日給藥等超劑量用藥現象，且主要集中于惡性腫瘤患者。胸腺法新一般安全性良好，一項胸腺法新聯合肝動脈化療栓塞（TACE）、治療肝癌的臨床隨機對照研究顯示，TACE聯合胸腺法新組 （胸腺法新1.6 mg，每周5次）與對照組相比，在不良事件的發生頻率和危重及致命不良事件的頻率方面，胸腺法新的安全性和耐受性與單獨的TACE相當[16]。盡管胸腺法新具有較好的安全性與耐受性，其超劑量使用仍要考量患者的臨床獲益效果，且超劑量使用的安全性，仍需更大規模的臨床試驗加以佐證。

4 小 結

本次處方點評發現，注射用胸腺法新存在超說明書用藥的現象，僅少數用于治療慢性乙型肝炎，符合說明書適應癥范圍；大多作為免疫增強劑廣泛用于多種惡性腫瘤術后的輔助治療；其次用于肺部感染、尿路感染、COPD等感染性疾病的輔助治療。

由于藥品說明書修訂的復雜性及醫學技術的不斷發展，藥品說明書往往滯后于臨床實踐，而超說明書用藥在一定程度上滿足了臨床需求。超說明書用藥本質上是“老藥新用”，有些是泛適應癥用藥或適應癥延伸用藥，有其關聯性和合理性。胸腺法新具有免疫調節作用，其作為腫瘤、感染的輔助用藥有一定的文獻依據，其作為肝癌的免疫治療也有“指南”推薦。此外，該藥具有較好的安全性和耐受性，在超說明書用藥中，未見相關不良事件的報道。但是胸腺法新用于各種惡性腫瘤及感染疾病輔助治療的有效性仍需大規模的臨床研究加以驗證。如療效確切，可向醫院藥學委員會報備批準；經長期考證，被國家確認、批準后可添加、更新于藥品說明書。

超說明書用藥不受法律保護，易引起醫療紛爭，臨床應盡量按照藥品說明書規定的適應癥及用法用量規范用藥。對于確實需要超說明書用藥的，應取得患者知情同意，并在病歷中說明原因和理由。