四川片區51萬余例新生兒苯丙酮尿癥篩查分析

楊麗涓，歐明才，張 鈺，胡 琦，周婧瑤，陳雪蓮，蘇星月

(四川省婦幼保健院，四川 成都 610045)

苯丙酮尿癥(PKU)為常染色體隱形遺傳病，患兒為苯丙氨酸羥化酶(PAH)的先天缺乏或活性降低，致苯丙氨酸不能正常羥化成酪氨酸，苯丙氨酸及其酮酸在體內堆積進而引發該疾病。臨床表現不均一，其主要臨床特征為智力、體格發育落后，精神行為異常等。患兒如果在早期予以低苯丙氨酸飲食治療，可防止智力嚴重障礙及繼發癲癇等疾病的發生[1]。因此，PKU新生兒的篩查是早期發現患兒并及時予以治療的關鍵所在。本文根據四川省新生兒疾病篩查中心2015年1月至2016年12月的PKU篩查數據和確診結果進行統計學分析，旨在了解四川片區PKU的篩查情況和發病率，現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象

標本來源于四川省新生兒疾病篩查中心篩查片區的各市縣區開展新生兒疾病篩查的機構。選取2015年1月至2016年12月四川省12個片區共計517 751例新生兒的PKU篩查數據作為研究對象。

1.2方法

1.2.1標本的采集和遞送

按照《2010年衛生部新生兒疾病篩查技術規范》的要求，于新生兒出生72h后，在其足跟的內、外側采血，滴于S&903濾紙片上，將血片懸空平置自然晾干(避免受潮、污染、烘烤、陽光及紫外線曬射)呈深褐色后，裝入塑料封口袋中密封，置于2～8℃冰箱保存，每周2次快遞到四川省新生兒疾病篩查中心實驗室檢測。

1.2.2儀器和試劑

試劑為豐華公司提供的苯丙氨酸測定試劑盒，儀器為芬蘭WALLAC公司提供的1420 Victor2D型分析儀，振蕩器為WALLAC公司提供的1296-003型振蕩器，洗板機為匯松提供的PW-960型全自動酶標洗板機。

1.2.3質量控制

每次實驗均帶有試劑盒提供的低、中兩個水平的質控樣品，質控結果均符合要求。每年參加衛生部臨床檢驗中心干血片PKU室間質量評價，成績合格。

1.2.4檢測和確診

實驗采用熒光分析法，篩查切值采用本中心制定的1.8μU/mL[2]。PKU水平初篩≥1.8μU/mL為異常，經原始血片復查仍≥1.8μU/mL為可疑陽性兒，召回復查后再次≥1.8μU/mL即通知確診；PKU水平初篩≥2.5μU/mL為異常，經原始血片雙孔復查≥1.8μU/mL為可疑陽性兒，召回復查后再次≥1.8μU/mL即通知確診；PKU水平初篩≥2.5μU/mL為異常，經原始血片雙孔復查≥4.0μU/mL則立即通知確診。PKU水平仍高于1.8μU/mL時，疑似為高苯丙氨酸血癥，進一步檢測尿蝶呤譜、四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4)負荷試驗、紅細胞二氫碟啶還原酶(DHPR)，部分病例進行串聯質譜(MSMS)、尿氣相色譜質譜(GCMS)和PAH基因突變分析，以鑒別PAH缺乏性高苯丙氨酸血癥(HPA)和四氫生物蝶呤缺乏癥[3-4]。

1.2.5分型

對PAH通常根據治療前最高的血苯丙氨酸(Phe)濃度或天然蛋白質攝入足夠情況下血Phe濃度分類，經典型PKU：血Phe≥1 200μmol/L(20mg/dL)；輕度PKU：血Phe為360～<1 200μmol/L(6～10mg/dL)；輕度HPA：血Phe為120～360μmol/L(2～6mg/dL)。

1.3統計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統計分析，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1四川片區的不同地區PKU初篩、召回、確診及失訪情況

2.1.1一般情況

本中心所轄12個片區于2015年1月至2016年12月篩查新生兒共計517 751例，初篩陽性638例，初篩陽性率0.12%，召回復查511例，初篩陽性召回率80.09%，通知確診78例，召回確診61例，確診召回率為78.21%，失訪144例，失訪率0.28‰(1/3 595)。

2.1.2初篩陽性率情況

在初篩陽性率方面，攀枝花、雅安市、甘孜州較高，均>0.20%；廣元市、內江市、資陽市較低，均<0.06%；甘孜州最高，資陽市最低；不同地區初篩陽性率差異有統計學意義(χ2=184.469，P<0.05)。

2.1.3初篩陽性召回率情況

在初篩陽性召回率方面，內江市、資陽市最高，均全部召回；巴中市、綿陽市、雅安市較高，均>90.00%；甘孜州、阿壩州、涼山州較低，均<50.00%；涼山州最低，為15.79%。

2.1.4確診召回率情況

在確診召回率方面，內江市、廣元市、阿壩州最高，均全部召回；達州市、綿陽市、遂寧市較高，均>80.00%；涼山州、甘孜州較低，均<60.00%；涼山州最低，為37.50%。

2.1.5失訪率情況

在失訪率方面，甘孜州最高，為0.43%(1/232)；阿壩州、涼山州、攀枝花較高，其余較低；內江市最低，為0；不同地區失訪率差異有統計學意義(χ2=319.112，P<0.05)。

四川片區的不同地區PKU篩查情況見表1。

表1 四川片區的不同地區PKU初篩、召回、確診及失訪情況(n)

2.2四川片區的不同地區PKU發病率情況

2.2.1一般情況

本中心確診HPA共計30例，包括輕度HPA 11例(36.67%)、輕度PKU 4例(13.33%)、經典型PKU 11例(37.67%)和四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D) 4例(13.33%)。HPA發病率為0.58/萬(1/17 258)，其中PAH發病率為0.50/萬(1/19 914)、BH4D發病率為0.08/萬(1/129 438)。綿陽市HPA發病率最高，為1.42/萬(1/7 064)；阿壩州、廣元市較高；巴中市、內江市、涼山州、遂寧市較低；甘孜州、攀枝花最低，均為0。

2.2.2按戶籍分類情況

因篩查中心無甘孜州、阿壩州和涼山州新生兒戶籍信息，其余9個片區篩查新生兒農村戶籍共計293 402例、城市戶籍103 997例。確診HPA農村戶籍25例、城市戶籍5例。農村HPA發病率為0.78/萬(1/12 757)，城市HPA發病率為0.38/萬(1/25 999)，農村發病率高于城市，但差異無統計學意義(χ2=1.802，P>0.05)。

四川片區的不同地區PKU發病率情況見表2。

表2 四川片區的不同地區PKU發病率情況

3討論

3.1四川片區PKU發病率分析

本資料顯示，四川片區HPA發病率為0.58/萬(1/17 258)，12個片區的HPA發病率存在差異，HPA農村發病率高于城市，但差異無統計學意義。四川片區HPA發病率略低于全國的1/11 376[5]；略高于成都市的1/25 940[6]，這可能與標本來自不同地區有關；明顯低于甘肅省的1/3 420[7]，符合我國PKU發病率南方人群低于北方人群的特點。本資料顯示，甘孜州HPA發病率為0，阿壩州為1.14/萬(1/8 741)，涼山州為0.19/萬(1/51 769)，攀枝花為0；但甘孜州、阿壩州、涼山州、攀枝花失訪率較高，這幾個市州的HPA實際發病率可能更高。

3.2失訪原因分析

①部分家長文化程度低，對新生兒疾病篩查工作存在誤解[8]，不能正確認識其重要性，多次通知均拒絕進一步召回檢查，或以為是詐騙電話不予接聽；②部分家長認為自己的孩子是正常的，醫院通知復查目的是賺錢；③家庭經濟條件差，覺得復查確診后也支付不起治療費用；④所留個人信息不真實；⑤甘孜州、阿壩州、涼山州、攀枝花屬于四川較邊遠地區，外出務工人較多，人口流動性大，地址電話號碼等變更造成失聯[9]；⑥新生兒已死亡，無法召回。

3.3改善失訪情況的措施

①與政府部門協作，通過多種途徑加大新生兒疾病篩查知識宣傳力度，如印制宣傳手冊、電視媒體宣傳、孕婦學校講座、分娩處醫護人員宣教等[8]；②將篩查結果及提示以手機短信形式發送至患兒監護人手機；③定期開展基層醫護人員工作培訓，總結并改進工作實施情況；④宣傳國家遺傳代謝病補救助項目，使符合條件的家庭得到補貼，減輕治療費用壓力。

3.4提高篩查質量的措施

根據新生兒疾病篩查工作的成本—效益分析[10]，PKU篩查的效益成本比為1∶4.08，說明新生兒疾病篩查具有顯著的社會效益和良好的經濟效益[11]。新生兒疾病篩查是一項多環節系統公共衛生工程，包括篩查、復查、確診、治療和隨訪等。為了不斷提高篩查質量，需嚴格把關各個步驟：①通過《貧困地區新生兒疾病篩查項目》可幫助經濟條件差的家庭支付篩查費用，加強基層單位工作力度，對特殊情況如早產兒、低體重兒等延遲采血的加以追蹤，以提高篩查率；②注重血片質量，血斑采集存放要符合規范要求，信息填寫完整準確；③遞送時間及時，實驗檢測及時，操作仔細，使篩查結果更加準確；④定期進行片區親自督導工作，檢查和改進基層新生兒篩查工作質量等。

3.5進展及展望

四川省新生兒疾病篩查中心已開展串聯質譜篩查項目，可一次性檢測48個遺傳代謝病指標，計劃進一步推廣該項目以服務更多的社會群眾?；驒z測確診已成為當今時代的新生兒篩查主流，可為下一胎的遺傳咨詢和產前診斷提供依據。四川省與浙江省等的新生兒篩查工作還存在較大的差距，我們將不斷努力，爭取早日將串聯質譜、氣相色譜和基因檢測技術普及開來，以期得到更準確的診斷結果。