藥物化學實驗教學模式的改進與探索

董永喜 毛遠湖 張吉泉 董莉

【摘 要】 本文介紹了藥物化學實驗項目與改進方法，對實驗結果作了分析討論并從而得出結論。認為，通過優化藥物合成工藝、采用新試劑新方法和半微量實驗方法，能夠獲取更多的有價值的化學信息。經過對實驗項目內容的更新，突破了教材局限、拓展了知識結構，提高了學生的實驗技能，教學效果良好。也證明了研究型實驗教學模式對激發學生的學習興趣、培養學生創新能力、培養綠色化學理念等方面有積極意義。

【關鍵詞】 藥物化學;實驗教學模式;實驗教學改革;探索

實驗教學在培養學生創新思維、掌握創造技法等方面的重要作用毋庸置疑。傳統實驗教學內容陳舊，實驗條件及操作方法滯后，未能與現代理論教學同步。因而，改革傳統的實驗教學方法是教師面臨的重要任務。[1]

《藥物化學》課程是藥學類各專業的一門重要專業基礎課，藥物化學實驗是學生驗證理論知識并進行科學實踐的重要環節。但是傳統藥物化學實驗成本較高、實驗時間較長和污染較嚴重，與當今實驗教學倡導的創新和綠色理念相違背。本教改項目通過優化藥物合成工藝、采用新試劑新工藝和半微量實驗方法改進和更新實驗教學內容，以達到加強節能環保意識、降低教學成本、提高實驗效率和提高教學質量的目的。

一、實驗項目與改進方法

1、常規實驗的改進

磺胺醋酰鈉的合成與貝諾酯的合成是藥物化學本科實驗教學中的常規項目，[2-3]但在教學過程中發現，這些實驗項目耗時長，產率偏低，教學效果不理想，環境污染也較嚴重。為此改變以往照方抓藥式的傳統教學模式，嘗試探索研究型的教學模式。在教學過程中，教師根據分析研究，[4-5]引導學生剖析實驗中存在的問題，學生通過查閱資料和討論，尋找解決問題的思路和方法，在此基礎上采用新工藝和新試劑來進行試驗。

（1）磺胺醋酰鈉的合成。

提高投料溫度和反應溫度、增加酰化劑醋酐的用量對該合成反應有利，并可采用投料減半的方法操作。5次交替加入酸酐法試改為3次交替加入法，以簡化操作。改進后的合成工藝能使產率明顯提高，反應時間也減少1/3，實驗改進前后結果見表1。

磺胺醋酰的成鹽反應，實驗改進前幾乎難以獲得最終產品磺胺醋酰鈉，且操作繁瑣。采用新方法后，[6]不僅成鹽反應操作簡單而且產率得以顯著提高，成鹽實驗結果參見表2。

（2）貝諾酯的合成。研究發現，投料比、催化劑和氯化反應與酯化反應的溫度對貝諾酯的質量和產率影響較大。實驗證明，改變投料比、用DMF（二甲基甲酰胺）替代吡啶、降低氯化反應與酯化反應溫度，可顯著提高產率和質量。

氯化亞砜 （SOCl2），無色至淺黃或淺紅色液體，有催淚性、腐蝕性和窒息氣味，沸點76℃，易分解釋放出HCl氣體。在常規反應溫度較高（70-75℃）的情況下，對人的健康損害和對環境污染都較大。草酰氯（Cl-CO-OC-Cl），淡黃色發煙液體，有辛辣刺激味，有腐蝕性，其反應條件十分溫和（20-25℃），生成的草酸易分解成 CO、CO2逸去，致平衡右移，有利于酰氯的生成，對人的健康和對環境污染影響較小，另外其沸點低，易蒸餾回收重復使用。改用草酰氯，可減少對人體的毒性、減少環境污染，用二次吸收氣體裝置吸收有害尾氣、尾氣出口處pH測試為7，達到綠色化學實驗標準。

2、半微量實驗方法

半微量實驗不是常量實驗的簡單微縮，而是在綠色化學思想的指導下，用新方法和新技術對常量實驗進行改革和發展的必然結果，[8-9]其淡化了試劑用量的界限，而突出試劑用量微量化的特征。目前國際上對半微量化學實驗的定義和試劑用量尚無統一的說法，一般認為半微量實驗就是在可能的實驗條件下，用盡可能少的試劑進行實驗。

選擇貝諾酯合成作為半微量的試驗項目。在上述工藝優化的基礎上、利用現有常規實驗儀器設備進行半微量化實驗，以避免增加額外的教學費用，實驗改進前后結果見表4。

3、藥物設計性實驗

注射用的藥物安乃近解熱鎮痛作用快而強，但因可引起粒細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等毒副作用而被限制使用，已被淘汰，目前臨床上還沒有較好的注射用藥來代替安乃近，故選擇供注射用的解熱鎮痛藥作為設計性實驗。

撲熱息痛是臨床常用的解熱鎮痛藥，療效肯定，毒副作用小，但由于其水溶性差而只能口服給藥。根據檢索查閱有關文獻和分析討論，選擇琥珀酸作為載體設計成對乙酰氨基酚的前體藥物，該前藥注射后被血漿酯酶水解后，釋出對乙酰氨基酚而發揮其解熱鎮痛作用。琥珀酸撲熱息痛水溶性比撲熱息痛大大提高，可供臨床用于高熱、疼痛等急性病例或不宜口服給藥的患者。

二、結果與討論

實驗證明，實驗教材的藥物合成工藝條件并不合理，通過優化合成工藝、采用新試劑新工藝和半微量實驗方法，可以減少環境污染、提高實驗效率、提高產品質量和產率;另外，教學成本也顯著下降。常規實驗改進前后的實驗結果對比見表5和表6。

1、磺胺醋酰鈉合成的改進

按實驗教材方法制備磺胺醋酰的產量普遍偏低，影響了下一步成鹽反應，實驗證明，增加醋酐的用量、提高反應溫度，可明顯提高產率;5次交替加入醋酐的方法改成3次交替加入法，可簡化操作。此外，用40%NaOH水容易成鹽不僅反應操作繁瑣、而且因鹽易溶于水導致大都不容易得到最終產物磺胺醋酰鈉。

采用新工藝后，簡化了操作，提高了產量，降低了教學成本，該實驗改進也為今后實驗微量化打下一定的基礎。

2、貝諾酯的合成改進

實驗改進后反應條件溫和，在室溫條件下即可進行，不僅降低了能耗，減少了污染，而且大大縮短了實驗時間、產品的質量和產率也顯著提高。

3、微型化實驗

采用微型化學實驗進行教學，反應時間和操作時間都大幅縮短（參見表6），可以增加實驗的數量，提高教學效率。微型化實驗教學也是目前解決和減少實驗室污染的最好辦法，藥品微量化使化學實驗的排污量大幅減少，尾氣吸收、尾料和廢棄物回收處理也比較容易，更重要的是微型化學實驗本身就是對學生環保意識最生動、最現實的教育。

跟常規實驗比，微型實驗在操作上要求要更認真更精準，在觀察現象時也要求學生更加全神貫注，通過常規化學實驗到半微量型或微量型實驗的方法演變，使學生體會到如何利用化學基本原理來重新設計實驗、改進合成工藝，這種靈活應用知識的過程，對活躍學生的思維、激發他們的創造力將起到積極的作用。

三、結論

教學應該是啟發式的和引導式的，實驗應該是研究型的，這有利于培養學生的認知能力和獨立思考能力，有利于培養學生的學習興趣和創新意識，故探索新型的實驗教學模式對提高教學質量有積極的意義。

研究型微型化的實驗教學模式具有良好的教學功能，可以在一個實驗項目中，以盡可能少的化學試劑來獲取到多樣有效或有價值的化學信息，可以給學生在實驗時有更多的選擇和自由去擬定新的試驗方案，使學生由過去被動“等待”和“接受式”的學習方式，變為“主動”和“探索式”的學習方式，這種改變能激發學生的學習興趣、促進學生的個性發展，使多年來提倡的“啟發式”、 “學生為主體、教師為主導”的教學方法得以實踐。微型化的條件下對實驗重新設計與探索，可以達到準確、明顯、安全、方便和防止環境污染等目的，其優勢已經在教學中呈現出來，被認為是深化改革化學實驗教學的一條新路。

實驗教學模式的改進，改變了以往那種教師灌輸講解，學生照方抓藥式的傳統實驗教學模式，突出了教師的引導和啟發作用，突出了實驗的研究性和創新性的特點，使教師不再只是單純的課程執行者，而成為了課程的開發者和科學試驗的指導者，對培養學生的創新意識和提高教學水平有良好的促進作用。對教學實驗項目內容的不斷更新，能突破教材局限、拓展學生的知識結構，有益于培養學生既動腦又動手、理論聯系實際和解決實際問題的能力。總之，應該在實驗教學中要加強學生的創新精神，創新能力、創新思維的培養，要將創新教育滲透、融合于教學各個環節。

【參考文獻】

[1] 努娜， 莫日根. 傳統有機化學實驗教學模式的弊端及其改革[J]. 內蒙古民族大學學報， 2009.15（4）45-46.

[2] 尤啟冬. 藥物化學實驗與指導[M]. 中國醫藥科技出版社， 2000.

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[4] 傅曉鐘， 李零， 饒光玲， 湯磊， 董永喜. 貝諾酯合成工藝的改進[J]. 貴陽醫學院學報， 2012.37（4）440-441.

[5] 何黎琴， 完茂林. 磺胺醋酰鈉合成路線改進[J]. 安徽化工， 2003.29（2）16-17.

[6] 聞韌. 藥物合成反應（第二版）[M]. 2003.

[7] 余振強， 王海滔， 劉波. 半微量有機化學實驗教學初探[J]. 廣東化工， 2010（2）151.

[8] 朱清時. 綠色化學的進展[J].大學化學， 1997.12（6）7-11.

【作者簡介】

董永喜（1983—）男，甘肅天水人，博士研究生，副教授，從事藥物化學教學與科研工作.

董 莉（1985—）女，四川廣安人，博士研究生，副教授，從事藥學教學與科研工作，本文通訊作者.