術(shù)前白蛋白與球蛋白比值對(duì)喉鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

龐振文 郭鵬 何東生 楊愛芳黃愉峰 曾先捷

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1頭頸外科，2實(shí)驗(yàn)研究部

喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC）是最常見的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，死亡率位居耳鼻喉腫瘤第3位［1-2］。LSCC具有浸潤(rùn)性強(qiáng)、頸部淋巴結(jié)易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特征［3］。以手術(shù)為主的綜合治療是LSCC的主要治療模式，但5年生存率不理想［4］。因此，尋找敏感的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)具有重要意義。研究表明，術(shù)前白蛋白/球蛋白比值（albumin/globulin ratio，AGR）是肝癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等多種實(shí)體腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素［5-9］。本研究分析喉鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前AGR水平及其與臨床病理特征的關(guān)系，探討術(shù)前AGR作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2008年1月至2017年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科行喉癌手術(shù)治療的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴首次病理確診的喉鱗狀細(xì)胞癌患者；⑵術(shù)前未行化療、放療且無(wú)輸血史；⑶實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料齊全；⑷根據(jù)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南，治療方案包括標(biāo)準(zhǔn)喉切除術(shù)±頸清掃和術(shù)后放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵合并急性炎癥疾病或可能影響血清生化水平的血液學(xué)疾病，嚴(yán)重心、肺、腦疾病者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 資料收集及分組

收集患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤部位分型、腫瘤分期、術(shù)前白蛋白（ALB）和術(shù)前球蛋白（GLB）等臨床資料，所有患者術(shù)前3～7 d檢測(cè)術(shù)前ALB和GLB水平，AGR計(jì)算公式：AGR=ALB/GLB。以患者死亡為終點(diǎn)，通過(guò)X-Tile軟件計(jì)算AGR的最佳截?cái)嘀禐?.31（χ2=18.640，P＜0.001），根據(jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦?AGR 組（AGR＞1.31，n=98）和低 AGR 組（AGR≤1.31，n=49）。

1.3 隨訪

隨訪時(shí)間為手術(shù)日至患者死亡或失訪的時(shí)間，隨訪方式包括電話隨訪、門診復(fù)查等。隨訪截至2018年2月，隨訪時(shí)間為6～121個(gè)月，失訪6例，死亡54例。總生存期（overall survival，OS）定義為手術(shù)日至死亡或最后隨訪日期的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類數(shù)據(jù)采用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，差異性分析行Log-rank檢驗(yàn)；多因素Cox回歸分析影響OS的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共147例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，其中男性141例，女性6例，年齡40～84歲，中位年齡59歲。根據(jù)TNM-UICC/AJCC分期第七版：Ⅰ期41例，Ⅱ期30例，Ⅲ期25例，Ⅳ期51例。腫瘤分化程度：高分化46例，中分化63例，低分化38例。腫瘤部位分型：聲門上型26例，聲門型115例，聲門下型6例。頸部淋巴轉(zhuǎn)移38例，其中單側(cè)轉(zhuǎn)移30例，雙側(cè)轉(zhuǎn)移8例。見表1。患者術(shù)前血清 ALB 平均值為（39.66±3.86）g/L，GLB平均值為（26.80±4.12）g/L。

2.2 AGR與LSCC患者臨床病理特征的關(guān)系

高AGR組和低AGR組患者腫瘤部位分型、T分期、N分期、臨床分期等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、年齡、吸煙、飲酒、分化程度等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 AGR與LSCC患者臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］Tab.1 Relationship between AGR and clinical characteristics of LSCC patients［n（%）］

2.3 AGR與LSCC患者的生存關(guān)系

全組中位隨訪時(shí)間為64個(gè)月，高AGR組患者3年、5年總生存率分別為88.5%、82.4%，低AGR組患者分別為70.1%、56.4%，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.639，P＜0.001），見圖 1。

圖1 高AGR組和低AGR組LSCC患者的生存曲線Fig.1 Overall survival curve for the LSCC patients stratified by AGR

2.4 影響LSCC患者總生存期的因素

單因素Cox回歸顯示，吸煙、腫瘤部位分型、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、臨床分期、AGR與總生存期有關(guān)（P＜0.05），見表2。多因素Cox回歸顯示，術(shù)前AGR≤1.31是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.098，95%CI：1.142～3.856，P=0.017），見表 3。

表2 影響LSCC患者OS的單因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.2 Univariate Cox regression analysis of OS in LSCC patients

表3 影響LSCC患者OS的多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of OS in LSCC patients

3 討論

目前臨床常用CT作為評(píng)估LSCC患者病情及制定治療方案的手段，但由于LSCC位置隱蔽，早期癥狀不明顯，CT檢查結(jié)果提示N0期，但部分患者就診時(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是聲門上型LSCC，從而影響預(yù)后［3，10-11］，因此尋找更敏感的 LSCC 預(yù)后評(píng)估指標(biāo)有重要意義。近年來(lái)，術(shù)前全身炎癥及免疫反應(yīng)標(biāo)志物在喉癌預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用廣泛，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）等［12-14］。這些指標(biāo)對(duì)評(píng)估LSCC患者預(yù)后有一定參考價(jià)值，但敏感性及效能稍遜于白蛋白指標(biāo)［15-16］。AGR是白蛋白指標(biāo)之一，與CT相比，具有檢測(cè)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、無(wú)輻射等優(yōu)勢(shì)。ZHOU等［16］比較AGR與其他炎性指標(biāo)比值評(píng)估LSCC患者預(yù)后的作用，制作ROC曲線顯示AGR最佳截?cái)嘀禐?.31，且發(fā)現(xiàn)AGR對(duì)LSCC預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于NLR、PLR、LMR。本研究通過(guò)X-Tile軟件計(jì)算AGR的最佳截?cái)嘀禐?.31，與上述研究的最佳截?cái)嘀狄恢拢虼艘?.31為臨界值探討AGR與LSCC預(yù)后的關(guān)系。

研究表明AGR與LSCC的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)［17］。炎癥可抑制白蛋白的生成，同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良可加劇白蛋白合成不足，這是多種惡性腫瘤發(fā)生的誘因［18］。研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平可反映癌癥患者營(yíng)養(yǎng)狀況，低白蛋白情況下，患者細(xì)胞免疫、體液免疫和吞噬細(xì)胞功能較低，免疫系統(tǒng)相對(duì)脆弱，易感染，影響治療效果［10，14］。球蛋白由血漿中所有促炎癥蛋白組成，包括急性期蛋白和免疫球蛋白，促炎癥蛋白聚集導(dǎo)致球蛋白水平升高，反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)及持續(xù)暴露于不同促炎癥因子狀態(tài)，亦可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及增殖［5］。AGR降低說(shuō)明患者血清白蛋白水平低、球蛋白水平高，機(jī)體整體狀態(tài)欠佳［16］。DU等［19］研究喉癌患者發(fā)現(xiàn)低 AGR 喉癌患者聲門上型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。CHO等［12］研究報(bào)道AGR對(duì)喉癌預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究對(duì)147例LSCC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示AGR與腫瘤部位分型、T分期、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示AGR可能與預(yù)后有關(guān)。隨訪分析發(fā)現(xiàn)低AGR患者3年、5年總生存期顯著低于高AGR患者。本研究進(jìn)一步采用Cox回歸分析影響LSCC患者預(yù)后的因素，單因素分析結(jié)果顯示吸煙、腫瘤部位分型、組織學(xué)分級(jí)、AGR、N分期、T分期及臨床分期、AGR可能是影響OS的預(yù)后不良因素，多因素結(jié)果顯示術(shù)前AGR≤1.31是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［14，16］說(shuō)明AGR可能是評(píng)估LSCC預(yù)后的有效指標(biāo)。

綜上所述，低AGR是LSCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AGR降低提示LSCC預(yù)后不良。此外，AGR具有敏感性高、重復(fù)性好、檢測(cè)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)［5，16］，便于廣泛應(yīng)用。但本研究為回顧性分析可能存在數(shù)據(jù)收集偏倚，多因素分析亦未能校正不確定的混雜因素等，研究結(jié)論需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。