中性粒細胞與淋巴細胞比值評估老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者同步放化療的療效及預后的價值

魏曉強 王俊杰 唐猛

作者單位：266042 青島 青島市中心醫院1婦科，2婦瘤科，3胸外科

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一。2015年統計資料顯示，宮頸癌發病率在我國女性惡性腫瘤中居第7位，其中60～74歲患者約占19%［1］。老年宮頸癌患者由于性生活減少，無明顯癥狀，宮頸癌篩查依從性較差，因此往往難以早期發現，預后不良。此外，老年患者常合并糖尿病、心血管疾病等，對手術及放化療的耐受性較差。以鉑類為基礎的同步放化療是65歲以上老年宮頸癌患者的標準治療方案［2］。研究證實免疫炎癥反應與惡性腫瘤關系密切［3］。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）已被證實與食管癌［4］、胃腸道腫瘤［5-6］、乳腺癌［7］、子宮內膜癌［8］等預后有關。在宮頸癌放療及同步放化療療效的研究中亦發現治療前NLR與放化療療效相關［9］，但NLR在老年中晚期宮頸癌患者的研究鮮有報道。本研究探討治療前NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者同步放化療療效的關系及其對預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2018年12月于青島市中心醫院就診的老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者為研究對象，所有患者均接受并完成同步放化療。納入標準：⑴經宮頸活檢病理確診；⑵年齡＞65歲［10］；⑶FIGO分期（2009年版）為ⅡB～ⅢB期；⑷入組前未接受任何抗癌治療；⑸KPS評分≥70分。排除標準：⑴放療后30 d內出現急性嚴重并發癥或者死亡；⑵放療前合并全身感染或使用抗生素類藥物；⑶合并肝硬化、血液性疾病或自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病。共入組103例患者，年齡 65～78歲，平均年齡（70.2±3.6）歲；ⅡB期53例，ⅢA期24例，ⅢB期26例。本研究經青島市中心醫院倫理委員會批準。

1.2 方法與分組

于同步放化療前1周采集患者外周血行血常規檢查，記錄中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，并計算NLR值。以NLR為檢驗變量，生存狀態為狀態變量繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），結果顯示最佳截點值為3.48，對應的ROC曲線下面積、敏感度及特異度分別為0.846、79.2%、76.0%，見圖1。根據最佳截點值分為高NLR組（NLR≥3.48，n=52）和低 NLR 組（NLR＜3.48，n=51）。

圖1 NLR評估老年中晚期宮頸鱗癌患者同步放化療療效的ROC曲線Fig.1 ROC curve of NLR to evaluate the efficacy of concurrent chemoradiotheraphy in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

1.3 觀察指標

同步放化療治療3個月后根據WHO實體瘤治療效果評價標準［11］判斷療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤實體病灶完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑與最大垂直橫徑的乘積縮小大于50%，其他腫瘤病灶無增大，無新腫瘤病灶出現，維持4周以上；穩定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上并小于50%，無新腫瘤病灶出現，維持4周以上；疾病進展（PD）：新腫瘤病灶出現或原有腫瘤病灶增大，兩徑乘積增大大于25%。總有效率（RR）=［（CR+PR）/總例數］×100%。

1.4 隨訪

完成治療后，通過門診、電話定期隨訪，每3個月隨訪1次，持續2年；后續每3～6個月隨訪1次，隨訪時間截至2019年5月31日，隨訪時間為6～65個月，無失訪患者，隨訪期間死亡53例。總生存時間（OS）定義為治療完成至患者死亡或隨訪截止的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。分類資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank檢驗比較兩組患者生存時間，Cox回歸分析影響患者預后的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

103例患者，獲 CR 26例，PR 47例，SD 30例，有效率為70.87%（73/103）。高NLR組獲CR 10例，PR 20例，SD 22例，有效率為57.69%（30/52）；低NLR 組獲CR 16例，PR 27例，SD 8例，有效率為 84.31%（43/51），兩組有效率比較差異有統計學意義（χ2=8.840，P=0.004）。

2.2 NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者臨床病理特征的關系

高NLR組中合并2型糖尿病的患者明顯增多（χ2=4.918，P=0.037），NLR 與患者年齡、病灶大小、組織分化程度等無關（P＞0.05），與FIGO分期和淋巴結轉移有關（P＜0.05）。見表 1。

表1 NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者臨床病理特征的關系Tab.1 The relationship between NLR and clinicopathological features in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

2.3 生存情況

高NLR組中位OS為24.0個月（95%CI：15.3～32.7個月），低NLR組為46.0個月（95%CI：30.7～61.3個月）；高NLR組5年累積生存率為15.5%，低NLR組為46.8%。兩組生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=7.187，P=0.007）。見圖 2。

圖2 高NLR組和低NLR組老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者的生存曲線Fig.2 Survival curve of elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma in high NLR group and low NLR group

2.4 影響老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者預后的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，年齡≥70歲、FIGO分期ⅢA～ⅢB期、腫瘤細胞分化程度、淋巴結轉移、腫瘤直徑≥4 cm和NLR≥3.48可能是影響OS的危險因素（P＜0.05）。選取單因素有意義的危險因素納入多因素Cox回歸模型，結果顯示NLR≥3.48是影響患者 OS 的獨立危險因素（HR=1.937，95%CI：1.086～3.456，P=0.025）。見表 2。

表2 影響老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者OS的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis of risk factors influencing OS in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

3 討論

炎癥反應是機體對內源性及外源性損傷因子產生的一種生理性防御反應。中性粒細胞是機體抵御外來入侵的第一道防線。研究顯示，中性粒細胞可在惡性腫瘤產生的趨化因子作用下到達腫瘤部位而形成腫瘤相關巨噬細胞，能分泌基質金屬蛋白酶，促進腫瘤部位新生血管生成，或通過TGF-β信號途徑、膠原酶Ⅳ和肝素酶等促進腫瘤細胞生長、浸潤和轉移［12］。淋巴細胞主要參與機體的細胞免疫及體液免疫，對腫瘤細胞有免疫防御及殺傷功能。NLR反映了機體腫瘤相關炎癥反應與抗腫瘤免疫水平的動態平衡狀態。NLR比值升高常提示機體炎癥反應增強，而淋巴細胞參與的抗腫瘤免疫功能降低。在老年惡性腫瘤患者中，由于免疫功能、生理機能退化，以及合并糖尿病等抑制免疫功能的基礎疾病，常導致NLR比值升高［13-14］。

本研究顯示，老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者同步放化療治療后NLR高的患者有效率低于低NLR患者。GANGOPADHYAY等［15］研究表明NLR升高能顯著降低局部晚期宮頸癌患者對放化療的敏感性。提示提高NLR比值可能不利于提高老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者療效。進一步分析NLR與患者臨床病理特征的關系，發現NLR組中2型糖尿病患者明顯較低NLR組多，且NLR與FIGO分期及淋巴結轉移有關，而與病灶大小及腫瘤分化程度無關。PRABAWA等［16］研究亦發現NLR與宮頸癌分期呈正相關。另有研究顯示NLR≥4.1為宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌遠處轉移的獨立危險因素［17］。說明在老年中晚期宮頸鱗癌患者中，NLR升高可能促進疾病進展和淋巴結轉移。

WU等［18］在納入12個研究包括3 661例患者的Meta分析中發現，不同臨床分期的宮頸癌患者中，NLR升高的患者OS明顯縮短。本研究顯示老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者同步放化療后低NLR組5年累積生存率為46.8%，高NLR組僅為15.5%，高NLR患者OS明顯縮短。提示治療前NLR≥3.48的患者免疫狀態不佳，同步放化療效果較差，預后不良。因此，可根據治療前NLR水平適當調整治療策略。

本研究多因素Cox回歸分析發現，年齡≥70歲、FIGO分期、腫瘤分化程度、淋巴結轉移和NLR≥3.48均為影響患者OS的獨立危險因素。提示在老年中晚期宮頸鱗癌患者中，NLR≥3.48不僅提示患者機體中促進腫瘤的炎性反應增強，抗腫瘤的免疫反應受抑制，促進淋巴結轉移，從而導致預后不良。此外，NLR是反映機體炎癥狀態的指標之一，NLR升高提示機體中性粒細胞計數相對增多或淋巴細胞計數相對減少，機體免疫平衡破壞，可能促進宮頸癌周邊血管生成、淋巴管生成、浸潤及轉移，導致宮頸癌進展［19］。因此，NLR有望成為評估老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者療效及預后的有效指標。