鹽酸納美芬聯合亞低溫療法治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果及對其腦電活動和預后的影響

丁麗麗，王 軍

(1.徐州醫科大學附屬徐州市兒童醫院新生兒科，江蘇 徐州 221008；2.徐州醫科大學附屬醫院新生兒科，江蘇 徐州 221000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是圍生期常見的一種腦損害，其主要由圍分娩期多種原因導致的腦組織缺氧缺血所致。據統計，我國每年有1 800萬～2 000萬活產嬰，其中窒息的發生率約為13.6%，發生窒息者中約有15.6%的新生兒由于窒息出現傷殘，而HIE是新生兒期后造成傷殘的主要病因，其對家庭和個人的發展均可產生嚴重不良影響[1]。新生兒HIE若得不到及時有效的治療，不僅可發展為癲癇，甚至可能會出現智力障礙、中樞性視聽障礙等嚴重不良預后，且存在高死亡風險，需引起高度重視[2-3]。目前，亞低溫療法是臨床常用的一種新生兒HIE治療措施，可保護腦組織，改善預后[4]；鹽酸納美芬是一種臨床常用的腦保護制劑，其在新生兒HIE中的應用已被證實有腦保護作用[5]。有研究指出，新生兒HIE存在不同程度的腦電活動異常，需積極糾正方可改善預后[6]，但目前關于改善新生兒HIE腦電活動治療方法的研究較少。本研究旨在探索鹽酸納美芬與亞低溫療法聯合應用對新生兒HIE腦電活動、預后的影響，并觀察其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2016年7月至2018年7月徐州醫科大學附屬徐州市兒童醫院收治的100例新生兒HIE的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①均符合新生兒HIE診斷標準[7]，即有明確的導致胎兒宮內窘迫的產科病史和胎兒宮內窘迫表現(胎心率<110 次/min或>160 次/min，持續至少5 min，羊水Ⅲ度污染)或分娩期間有明顯窒息病史，出生時重度窒息(出生1 min阿普加評分≤3分，出生5 min阿普加評分≤5分，出生即刻臍動脈pH值≤7)，出生后不久即出現意識改變、肌張力改變、原始反射異常等神經系統癥狀，持續時間≥24 h，部分嚴重者可伴有驚厥、瞳孔改變等癥狀，前囟張力增高；②臨床資料完整。排除標準：①合并宮內感染、先天性發育畸形、遺傳代謝性疾病等；②存在外傷所致的腦損傷；③伴有呼吸系統、消化系統等疾病；④伴有顱內出血者；⑤研究期間主動放棄治療者；⑥中轉至上級醫院接受治療者。上述患者按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組50例。兩組HIE新生兒性別、分娩孕周等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組HIE新生兒的基線資料比較

對照組：予以基礎支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；HIE：缺氧缺血性腦病；a為χ2值；b為t值；c為Z值

1.2治療方法 對照組予以基礎支持+亞低溫療法治療：①基礎支持治療，包括保暖、吸氧、控制顱內壓、改善呼吸循環、止驚、穩定內環境、應用腦細胞活化劑等；②亞低溫療法，于出生后6 h內采用以色列MTRE公司的ALLON體溫調節系統進行全身亞低溫治療，設置核心溫度34.0 ℃，將其鼻咽溫度控制在33.5～34.5 ℃，肛門溫度控制在34.0～35.0 ℃，持續72 h，并于停止亞低溫治療后復溫，復溫速度為0.5 ℃/h，6 h內將肛門溫度恢復至≥36 ℃，若自然復溫速度緩慢，可采用遠紅外線輻射治療。

觀察組予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療：①基礎支持與亞低溫療法的操作方法同對照組；②鹽酸納美芬(靈寶市豫西藥業有限責任公司生產，批號：160205A，規格1 mL∶0.1 mg納美芬)靜脈推注，劑量為每次0.1 mg，每日1次，連用3 d。

1.3觀察指標 ①臨床療效。參照金漢珍等[8]的療效判斷標準，將治療后意識清醒、驚厥癥狀基本消失、肌張力原始反射顯著恢復、呼吸平穩、前囟張力基本恢復正常、瞳孔光反應靈敏、腦電活動基本完全恢復正常、臨床癥狀顯著減輕者記為顯效；將治療后意識狀態好轉、驚厥癥狀有所減輕、肌張力原始反射有所恢復、呼吸狀態改善、前囟張力有所恢復、瞳孔光反應好轉、腦電活動好轉、臨床癥狀減輕者記為有效；將治療后未達到上述有效標準甚至病情惡化者記為無效；總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②治療前后腦電活動變化。所有新生兒均于治療前后采用日本光電4418型腦電圖機(日本光電工業株式會社生產)進行腦電圖檢查，以觀察腦電變化，按照國際電極安裝法[9]進行單雙極導聯連接，記錄覺醒-動態睡眠-靜態睡眠周期的全過程，首次描記在入院后立即進行，末次描記在治療后進行，每次描記時間為30～45 min，腦電異常狀態包括電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電等。③治療前后血清學指標變化，包括血清神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、腦型肌酸激酶同工酶(creatine kinase brain band isoenzyme,CKBB)，均采用7600型全自動生化分析儀(日本日立公司生產)測定。④不良反應。亞低溫療法常見不良反應有循環障礙、血小板減少、低氧血癥等；鹽酸納美芬常見不良反應有心動過緩、震顫等。⑤預后。所有新生兒均隨訪6個月，統計癲癇、多動癥、運動障礙、智力障礙、中樞性視聽障礙等不良預后發生率。

2 結 果

2.1兩組HIE新生兒的臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組[88.0%(44/50)比70.0%(35/50)](χ2=4.882，P=0.027)，觀察組臨床療效優于對照組(Z=5.693，P=0.015)。見表2。

表2 兩組HIE新生兒的臨床療效比較

HIE：缺氧缺血性腦病；對照組：予以基礎支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療

2.2兩組HIE新生兒的腦電活動變化 治療前，兩組患者電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組的電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電發生率均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3兩組HIE新生兒的血清學指標變化 治療后，兩組HIE新生兒的血清NSE、CKBB水平均下降(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。兩組血清NSE、CKBB水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組HIE新生兒的不良反應比較 兩組HIE新生兒循環障礙、血小板減少、低氧血癥、心動過緩、震顫、總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表3 兩組HIE新生兒的腦電活動變化 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性腦病；對照組：予以基礎支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；a為校正χ2值；-：Fisher′s確切概率檢驗

表4 兩組HIE新生兒治療前后的血清學指標變化

HIE：缺氧缺血性腦病；NSE：神經元特異性烯醇化酶；CKBB：腦型肌酸激酶同工酶；對照組：予以基礎支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療

表5 兩組HIE新生兒的不良反應發生率比較 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性腦病；對照組：予以基礎支持+亞低溫療法治療；觀察組：予以基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療；a為校正χ2值；-：Fisher′s確切概率檢驗

2.5兩組HIE新生兒的預后比較 觀察組有1例癲癇、1例癲癇合并運動障礙、1例多動癥；對照組有5例癲癇、3例癲癇合并運動障礙、1例癲癇合并運動障礙合并智力障礙、3例多動癥、2例運動障礙合并智力障礙、2例中樞性視聽障礙。觀察組的癲癇、總預后不良發生率低于對照組[6.0%(3/50)比32.0%(16/50)](χ2=9.357，P=0.002)。

3 討 論

新生兒HIE多由圍生期窒息、出生后肺部疾病、嚴重失血、心臟疾病或嚴重貧血等所致，其可導致急性、嚴重腦組織損傷，病變多發生在腦干、丘腦等位置，可出現中樞性呼吸衰竭、頑固性驚厥、瞳孔縮小或擴大等表現[10]。該病進展迅速，可在發病24～72 h內惡化或死亡，危害極為嚴重。文獻報道，新生兒HIE可伴有不同程度的腦電異常，提示腦組織損傷和腦電活動異常是新生兒HIE病情嚴重程度評估和預后預測的重要指標[11]。臨床跟蹤隨訪發現，部分病情嚴重的HIE新生兒雖經過治療能有效控制死亡風險，但癲癇、多動癥、運動障礙、智力障礙等預后不良的發生風險仍較高，需加強關注[12]。因此，臨床上新生兒HIE治療期間應注重改善其腦電活動，以為控制預后不良發生風險奠定基礎。

本研究結果顯示，觀察組的總有效率高于對照組，提示鹽酸納美芬的應用可改善新生兒HIE的療效；治療后觀察組的電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電發生率均明顯低于對照組，表明新生兒HIE在基礎支持治療、亞低溫療法的基礎上聯合鹽酸納美芬治療可顯著改善腦電活動狀態；治療后，兩組的血清NSE、CKBB水平均明顯下降(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，提示基礎支持+亞低溫療法+鹽酸納美芬治療可顯著改善HIE的血清學指標。新生兒HIE的基礎支持治療措施包括保暖、吸氧、控制顱內壓等，可以控制臨床癥狀，穩定生命體征，是臨床治療中必不可少的措施。而亞低溫療法是指利用物理方法將HIE新生兒的體溫控制在低水平，有助于減少腦細胞中腺苷三磷酸的消耗量，促使腦細胞代謝減緩，無氧酵解得到有效控制，且還可延遲甚或抑制繼發性能量衰竭，減少一氧化氮、氧自由基等細胞毒素和炎癥介質的產生，控制腦細胞變性壞死、保護腦神經[13]。但單純亞低溫療法的作用并不理想，國內外學者均主張在其基礎上聯合腦神經保護劑治療[14-16]，以獲得理想的療效。鹽酸納美芬屬于新型內源性嗎啡受體拮抗劑，其能與μ、κ、δ等多種類型阿片受體相結合，從而阻斷內源性阿片肽與外周及中樞神經的阿片受體相結合，減輕甚至解除內源性阿片肽對腦血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎癥介質的產生，改善局部微循環[17-18]。此外，鹽酸納美芬在新生兒HIE中應用也有助于改善細胞能量代謝狀態，糾正細胞內離子紊亂，減輕腦損傷，且還可減少缺氧缺血誘導的毒素釋放量，促進神經功能恢復[19]。喬健等[20]報道，在新生兒HIE治療中應用鹽酸納美芬可顯著降低腦損傷相關因子水平，證實其具有良好的腦保護作用。

本研究中觀察組總不良反應發生率與對照組相近，可見對于新生兒HIE在基礎支持治療、亞低溫療法的同時是否聯合鹽酸納美芬并不會顯著影響其治療的安全性，表明在基礎支持治療的同時，采用鹽酸納美芬聯合亞低溫療法安全可靠。本研究結果顯示，觀察組的癲癇及總預后不良發生率顯著低于對照組，可見鹽酸納美芬聯合亞低溫療法、基礎支持治療可顯著改善新生兒HIE的預后，尤其是對癲癇的發生風險具有良好的控制作用。其原因可能為：鹽酸納美芬和亞低溫療法均有腦保護作用[21]，均能改善腦電生理活動，因而可有效控制癲癇和總預后不良的發生率；同時，鹽酸納美芬和亞低溫療法均可控制氧自由基、一氧化氮等有害因子的產生，控制腦神經和組織損傷，故聯合使用可改善預后。

綜上可知，在新生兒HIE實施基礎支持治療的同時聯合應用鹽酸納美芬與亞低溫療法可顯著改善腦電活動和血清學指標，療效理想且安全可靠，同時癲癇及總預后不良的發生風險也可得到有效控制，故為一種理想的新生兒HIE治療方案。