高尿酸血癥導(dǎo)致糖代謝異常相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

朱麗梅，李顯麗

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明650021)

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)37 ℃時(shí)尿酸的飽和濃度約為420 μmol/L，當(dāng)濃度>420 μmol/L時(shí)，尿酸鹽形成結(jié)晶，沉積在腎臟、關(guān)節(jié)滑膜等可引起組織損傷，目前，將血尿酸(serum uric aicd，SUA)>420 μmol/L定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。HUA分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HUA常與非酒精性脂肪肝、血脂異常、肥胖、高血壓、黑棘皮病、心腦血管疾病等慢性病聚集發(fā)生有關(guān)，而HUA是否納入代謝綜合征的組分也是目前學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的一個(gè)熱點(diǎn)。代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，而HUA與IR存在相互作用關(guān)系。有文獻(xiàn)報(bào)道，HUA患者中，合并糖代謝異常的占31%～55%，而糖尿病患者中，合并HUA的占45%～75%[1]，HUA還可能通過(guò)不同途徑參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[2-3]。糖尿病因血管并發(fā)癥嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此防治糖尿病的發(fā)生發(fā)展刻不容緩。為了更好地指導(dǎo)有關(guān)HUA引起糖代謝異常的早期診治，現(xiàn)就HUA導(dǎo)致糖代謝異常相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HUA與β細(xì)胞功能障礙

有文獻(xiàn)報(bào)道，即便在糖耐量正常的痛風(fēng)及HUA 患者中，因考慮糖耐量試驗(yàn)1 h 血糖>8.6 mmol/L的正常者為糖尿病高發(fā)人群，以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)1 h 血糖≥8.6 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在糖耐量正常的痛風(fēng)及HUA患者中存在胰島素第一時(shí)相分泌功能異常[4]。考慮到女性雌激素對(duì)尿酸代謝的影響，既往研究還發(fā)現(xiàn)，在216例日本女性非糖尿病者中，尿酸水平與胰島素早相分泌呈負(fù)相關(guān)[5]。以上研究提示，SUA可能干擾了胰島β細(xì)胞的正常分泌功能。

胰島素分泌數(shù)量的減少是胰島β細(xì)胞功能障礙的主要表現(xiàn)，而β細(xì)胞數(shù)量的減少及β細(xì)胞本身分泌能力的下降均可能造成胰島素分泌數(shù)量的減少。目前，HUA導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素減少的機(jī)制主要包括：①SUA可能通過(guò)核因子κB抑制核因子κB因子a重組蛋白磷酸化，激活核因子κB/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/一氧化氮(nitric oxide，NO)通路，導(dǎo)致NO大量生成、β細(xì)胞凋亡，或直接引起β細(xì)胞分泌功能下降，另外，SUA誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)可介導(dǎo)c-Jun氨基端激酶將胰腺和十二指腸同源盒1轉(zhuǎn)移，使Mafa蛋白水平降低，胰腺和十二指腸同源盒1活性下降，而胰島素的生物合成主要受十二指腸同源盒1和Mafa蛋白調(diào)控[6]；②過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ/磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑在調(diào)控β細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，在HUA下，尿酸可能會(huì)干擾上述途徑，導(dǎo)致胰島素受體底物2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡[7]；③SUA還可能通過(guò)激活A(yù)MP活化的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑抑制胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)[8]；④SUA可直接沉淀于胰島組織[3]或沉積于血管內(nèi)壁[9]，引起氧化應(yīng)激而間接導(dǎo)致胰島細(xì)胞受損；⑤在 HUA情況下，SUA與β細(xì)胞精氨酸殘基結(jié)合后，影響β細(xì)胞分泌功能[10]；⑥SUA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，可下調(diào)胰島素基因的表達(dá)，引起胰島細(xì)胞的氧化損傷而致分泌功能缺陷[11]。胰島素分泌質(zhì)量的下降也是胰島細(xì)胞功能障礙的一種表現(xiàn)形式，主要表現(xiàn)為胰島素原所占比例上升。一項(xiàng)臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者尿酸水平較高者，即使未診斷為HUA，也表現(xiàn)出了胰島素原顯著增加的趨勢(shì)[12]；大量的胰島素原不易被蛋白水解酶分解，而是以胰島淀粉樣蛋白的形式存在于β細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致β細(xì)胞死亡[13]，但在該臨床橫斷面研究中并未觀察到胰島β細(xì)胞的病理變化[12]。

2 HUA與IR

2.1HUA通過(guò)氧化應(yīng)激引起IR 據(jù)報(bào)道，HUA患者尿酸水平與空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、IR呈正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且HUA患者IR強(qiáng)度顯著高于正常者[14]，而IR是糖尿病患者胰島功能逐漸下降的重要原因之一[15]。另外，HUA是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可通過(guò)激活黃嘌呤氧化還原酶、脂氧合酶、血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生ROS；還可直接激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[16]；或先通過(guò)增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1分泌后，進(jìn)而誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶引起氧化應(yīng)激，同時(shí)，SUA還通過(guò)增加p38促分裂原活化的蛋白激酶及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[17]；而超氧陰離子與NO在ROS作用下發(fā)生反應(yīng)，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)，導(dǎo)致IR[16-17]。IR本身可導(dǎo)致多元醇途徑激活，其中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的消耗使還原型谷胱甘肽的供應(yīng)減少，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使NO的產(chǎn)生減少[18]。另外，由ROS介導(dǎo)的線粒體功能障礙與糖尿病的發(fā)生也關(guān)系密切，SUA引起的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)濃度下降也會(huì)造成NO釋放受損[19]；線粒體由此產(chǎn)生的氧化劑通過(guò)促使過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中，氧化半胱氨酸124上磷酸化的蛋白激酶B，從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的易位，造成IR[20]。SUA還可直接將NO轉(zhuǎn)化為非活性形式，加之，由此產(chǎn)生的ROS可降解一氧化氮合酶的輔助因子，從而影響NO/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G途徑介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4易位和葡萄糖攝取[21]。

任何影響NO介導(dǎo)的信號(hào)途徑都可影響胰島素對(duì)血管張力的作用。HUA條件下的氧化應(yīng)激，會(huì)造成骨骼肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞的胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血糖攝取下降[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ROS使大鼠心肌細(xì)胞H9C2胰島素受體底物1磷酸化，通過(guò)抑制蛋白激酶B磷酸化，或使蛋白激酶B對(duì)胰島素的反應(yīng)降低(以尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的急性HUA模型)而引起心肌細(xì)胞的IR[23]。

2.2HUA通過(guò)炎癥反應(yīng)引起IR 長(zhǎng)期的慢性炎癥也會(huì)導(dǎo)致胰島功能受損。HUA下，尿酸鹽的結(jié)晶沉積可通過(guò)介導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生的炎性因子(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-1ra、單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子-α等)與IR密切相關(guān)，可通過(guò)干擾胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路導(dǎo)致IR[24-25]。此外，SUA可通過(guò)激活晚期糖基化終末產(chǎn)物/核因子κB通路，同時(shí)通過(guò)增加高遷移率族蛋白B1的表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致IR[26]。

SUA還可介導(dǎo)Toll樣受體4，從而激活腎臟近曲小管鉀離子通道中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體/胱天蛋白酶1/白細(xì)胞介素-1β通路[27]，或通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素/脂聯(lián)素受體1軸[28]，或者通過(guò)增加硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達(dá)，使核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體活化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18增加，直接引起IR和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[29]。最新發(fā)現(xiàn)，在果糖引起的HUA大鼠模型中，共軛亞油酸可降低核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體/凋亡凝集樣蛋白/胱天蛋白酶1的表達(dá)，抑制Toll樣受體4信號(hào)通路，改善HUA及其引起的腎臟炎癥，但是否改善胰島β細(xì)胞功能或IR尚未研究[30]。

2.3HUA通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子導(dǎo)致IR 研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的尿酸水平與腰圍的相關(guān)性也強(qiáng)于體質(zhì)指數(shù)[31]。即使在沒有合并代謝綜合征的HUA患者中，內(nèi)臟脂肪指數(shù)也是顯著增加的，而內(nèi)臟脂肪組織能夠分泌多種與血管內(nèi)皮活性相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子[32]。有研究表明，在未使用二甲雙胍、噻唑烷二酮或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑的2型糖尿病或代謝綜合征患者中，黃嘌呤氧化還原酶活性與IR呈正相關(guān)[33]。另一項(xiàng)研究的多因素回歸分析顯示，脂聯(lián)素、脂肪酸結(jié)合蛋白4和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21水平在調(diào)整年齡、性別、尿酸和IR指數(shù)后，黃嘌呤氧化還原酶活性是IR獨(dú)立的決定因素，進(jìn)一步調(diào)整吸煙后，脂肪酸結(jié)合蛋4仍是黃嘌呤氧化還原酶活性的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[34]。既往研究顯示，脂聯(lián)素能通過(guò)一系列途徑促進(jìn)NO的產(chǎn)生，提高胰島素的敏感性[35]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、改善外周IR等作用[36]；脂肪酸結(jié)合蛋白4能通過(guò)限制脂肪分子的移動(dòng)或干擾葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)過(guò)程等途徑導(dǎo)致IR[37]。另外，脂聯(lián)素水平還受過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控，而黃嘌呤氧化還原酶還會(huì)通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，進(jìn)而引起分化的脂肪細(xì)胞內(nèi)氧化穩(wěn)態(tài)失衡，造成NO下降[38]。HUA還可通過(guò)干擾單核細(xì)胞趨化蛋白1和脂聯(lián)素的生成導(dǎo)致IR[39]。另外，SUA水平與瘦素水平呈顯著正相關(guān)，高瘦素血癥時(shí)，瘦素受體表達(dá)下調(diào)，也是除氧化應(yīng)激、炎癥外，導(dǎo)致NO舒張血管作用下調(diào)的機(jī)制之一[40]。新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子-鋅α2糖蛋白水平在2型糖尿病患者中顯著升高，特別是并發(fā)HUA時(shí)，一方面可能是由于鋅α2糖蛋白參與降解脂肪、促進(jìn)三酰甘油合成，導(dǎo)致尿酸合成增多所致；同時(shí)，鋅α2糖蛋白通過(guò)旁分泌、自分泌等途徑影響其他脂肪因子(如脂聯(lián)素、瘦素)的表達(dá)，與IR、糖尿病相關(guān)，猜測(cè)鋅α2糖蛋白可能是通過(guò)誘發(fā)IR而導(dǎo)致HUA[41]。

2.4HUA通過(guò)影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致IR 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由SLC2A (solute linked carrier family 2 subfamily A)基因編碼，由3組共14個(gè)成員組成，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在β細(xì)胞攝取葡萄糖及骨骼肌、肝臟、脂肪組織、腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦等調(diào)控血糖平衡中發(fā)揮重要作用[42]。目前針對(duì)各類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其編碼基因是否涉及HUA導(dǎo)致IR的研究還很少。骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取的減少和(或)肝臟對(duì)肝糖原輸出的增加是IR的特征，均可造成代謝紊亂。SUA可能通過(guò)降低骨骼肌Slc2a4信使RNA及其編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)導(dǎo)致IR，或通過(guò)升高肝臟Slc2a2信使RNA及其編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的表達(dá)，導(dǎo)致肝糖外流、IR；在C57BL/6(是一種常見的近交品系實(shí)驗(yàn)鼠)雄性尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中發(fā)現(xiàn)，與無(wú)特定病原體級(jí)8周齡雄性C57BL/6小鼠相比，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中的空腹胰島素水平升高[(0.636±0.07)ng/mL比(0.408±0.03)ng/mL，P<0.05]，且行腹腔注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)糖負(fù)荷后15 min、30 min血糖水平顯著升高，給予黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌呤醇處理后，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠的空腹胰島素水平下降，糖代謝紊亂得到改善，且腓腸肌中原本下降的Slc2a4基因及其編碼蛋白、肝臟中原本升高的Slc2a2基因及其編碼蛋白水平均得到了逆轉(zhuǎn)性的改變[43]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，同樣可以改善高尿酸誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞IR，它可以使腺苷一磷酸激活蛋白激酶磷酸化增強(qiáng)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)尿酸誘導(dǎo)的蛋白激酶B磷酸化的抑制作用，從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4易位，以改善葡萄糖攝取來(lái)維持血糖穩(wěn)態(tài)，提示尿酸可能通過(guò)傳統(tǒng)的腺苷一磷酸活化蛋白激酶/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和蛋白激酶B/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4信號(hào)途徑誘導(dǎo)IR的發(fā)生[44]。

2.5HUA與IR互為因果 HUA與高胰島素血癥常同時(shí)出現(xiàn)，高胰島素血癥通常被認(rèn)為是IR的代償性反應(yīng)，但這種代償性升高的分泌功能，在2型糖尿病并HUA的患者中發(fā)現(xiàn)，也可能加速胰島β細(xì)胞的衰亡[45]。在正常葡萄糖耐量試驗(yàn)的非肥胖人群中，在未經(jīng)調(diào)整或調(diào)整三酰甘油和IR指數(shù)后的多元線性回歸分析均顯示，HUA與早期和晚期胰島素釋放有顯著相關(guān)性[46]，即使在未達(dá)到HUA的情況下，SUA水平對(duì)2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能也起著重要的作用[47]。初診斷的合并腹型肥胖的2型糖尿病者，在空腹及葡萄糖耐量試驗(yàn)30 min時(shí)，SUA經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后與C肽及胰高血糖素的釋放均呈正相關(guān)[48]。目前，高胰島素血癥和或IR導(dǎo)致HUA的機(jī)制包括：①高胰島素水平下，尿酸的重吸收增加及尿酸排泄減少導(dǎo)致HUA[49]；②在IR的狀態(tài)下，胰島素使3-磷酸甘油醛脫氫酶活性下降，致使尿酸合成增多[50]；③IR通過(guò)增加肝臟脂肪合成而引起嘌呤代謝紊亂；④高胰島素水平下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活造成高血壓，因長(zhǎng)期的腎臟缺氧造成競(jìng)爭(zhēng)性的尿酸排泄減少[51]。此外，在外源性胰島素降糖的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和ATP結(jié)合盒家族G成員2促進(jìn)尿酸再吸收[52]。綜上提示，HUA導(dǎo)致IR，而無(wú)論IR本身及IR導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥，都可使SUA增多，提示HUA與IR存在相互促進(jìn)作用。

3 HUA與糖尿病的基因聯(lián)系

HUA與糖尿病都是由遺傳和(或)環(huán)境因素所導(dǎo)致的代謝性疾病，HUA與糖尿病間的基因聯(lián)系也是目前研究的熱點(diǎn)。與糖尿病有關(guān)的致病基因也在HUA中發(fā)現(xiàn)：①β3-腎上腺素能受體作為IR的候選基因，在中國(guó)男性人群中發(fā)現(xiàn)，HUA組Trp64Arg多態(tài)性的CC基因型頻率和C等位基因頻率均較正常組顯著升高(7.32%，3.10%；23.90%，15.36%)，在未經(jīng)調(diào)整和調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、尿素氮、肌酐、三酰甘油水平等因素后，Trp64Arg多態(tài)性均與HUA呈顯著相關(guān)(P=0.003，OR=1.587，95%CI1.175～2.145；P=0.003，OR=1.676，95%CI1.051～3.617)[53]；②載脂蛋白E基因被認(rèn)為與糖尿病密切相關(guān)，在原發(fā)性HUA患者中發(fā)現(xiàn)，ε2ε3基因型或ε2等位基因不論漢族或回族、不論男女均與HUA顯著相關(guān)[54]。而與HUA或痛風(fēng)有關(guān)的基因也在糖尿病中發(fā)現(xiàn)，SLC2A9基因外顯子9109 C/T基因多態(tài)性與糖尿病有關(guān)，而既往研究主要關(guān)注在影響尿酸濃度的5′端編碼區(qū)和3～7個(gè)內(nèi)含子[55]。UA相關(guān)基因SFl rs606458也與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，男性LRRC16A 基因、SLC22A11基因和SLC22A12基因在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和胰島素分泌中發(fā)揮重要作用，而ABCG2基因、SLC17A1基因和LRP2基因在女性中發(fā)揮作用[56]。另一項(xiàng)研究提示，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9 基因多態(tài)性rs734553在糖尿病并發(fā)HUA中，C等位基因高于A等位基因(95%CI0.194～0.502)[57]，而C等位基因可能通過(guò)改變保守氨基酸的極性而影響胰島素分泌的延長(zhǎng)期。另外，與糖尿病相關(guān)的丙酮酸脫氫酶激酶2基因rs2728109、與UA水平相關(guān)的ABCG2基因rs3114018的多態(tài)性，在痛風(fēng)患者的發(fā)病機(jī)制和臨床病理表型中起著重要作用[58]。

4 小 結(jié)

HUA可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等一系列途徑導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙和(或)IR，造成糖代謝異常。而HUA與IR存在相互促進(jìn)作用，可能加劇糖尿病病情，但這些具體機(jī)制尚未完全闡明。HUA致糖代謝異常是否與胰島素分泌數(shù)量、分泌質(zhì)量、分泌節(jié)律、分泌時(shí)相有關(guān)以及是否存在胰島α細(xì)胞功能紊亂、IR、腸道菌群失調(diào)等機(jī)制，仍需進(jìn)行大量的體內(nèi)體外研究。希望通過(guò)進(jìn)一步的研究提供一定線索，同時(shí)希望臨床中重視HUA引起糖代謝異常的防治，在探索征服慢性代謝病的道路上有新的進(jìn)步。