高血壓發病機制研究進展

楊紅霞，景 策，劉 睿，王斌哲

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫院(原蘭州軍區機關門診部)保健科，蘭州 730030)

高血壓是指以體循環動脈血壓升高[舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓≥140 mmHg]為主要臨床特征的慢性疾病[1]。美國心臟協會、美國心臟病學會于2017年對高血壓的診斷標準做出進一步建議，將以前的高血壓診斷標準收縮壓/舒張壓≥140 mmHg/90 mmHg降為≥130 mmHg/80 mmHg，同時強調了高血壓早期發現、診斷、干預的關鍵意義[2]。高血壓是中老年人群發生心血管疾病的高危因素，若患者在疾病早期未得到及時有效的治療，長時間的高血壓狀態將誘發糖尿病、心力衰竭、腎病、冠心病等合并癥，大大升高患者的死亡風險[3-4]。全球慢性病調研結果顯示，2000—2010年世界范圍內已檢出高血壓患者約13.9億人，占世界總人口數的31.1%，且呈逐年遞增趨勢[1，5-6]。針對高血壓患病率高、控制難度大這一問題，有研究指出，盡早發現、診斷并給予患者合理的治療對于血壓控制意義重大[7-8]。目前，高血壓的發病機制尚未明確，多認為是因外周小動脈壁平滑肌張力升高及其對血管活性物質反應性增加，導致血管發生結構性變化引起外周血管阻力增加所致[9-10]。另有研究認為，高血壓的發生、發展與動脈血壓調節因素息息相關，但其僅作為危險因素[11-12]。因此，高血壓的發病機制仍需進行深入研究。現就高血壓發病機制研究進展予以綜述，以指導臨床對高血壓的發病、診斷、治療進行深入研究。

1 外周調控機制

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能障礙 腎素-血管緊張素-醛固酮系統參與了高血壓的發生、發展，血管緊張素-Ⅱ能夠引起短暫的血壓升高，而醛固酮引起的鈉-體積效應是腎素-血管緊張素-醛固酮系統調控血壓的關鍵[13]。其中血管緊張素-Ⅱ 經相關受體發揮作用，其可直接結合血管緊張素-Ⅱ1型受體，加重血管收縮與腎臟鈉吸收程度，顯著提高血壓水平；同時，血管緊張素-Ⅱ還可加速醛固酮的合成，誘發水鈉潴留，導致血壓水平進一步升高；反之，若血管緊張素-Ⅱ直接激活血管緊張素-Ⅱ2型受體，則機體對腎臟鈉的重吸收將大大減少，此時血管擴張，血管阻力減少[14-15]。此外，血管緊張素-Ⅱ1型受體及其抗體的交互作用將激活線粒體內相關氧化酶，增加組織內鈣離子、纖溶酶原激活物、相關因子的表達，生成大量活性氧，刺激氧化應激發生，引起血壓持續性升高，進一步推動高血壓的發生、發展；同時兩者的交互作用還會導致促血管與抗血管生成因子之間的不平衡，造成內皮功能紊亂，大量合成并分泌血管收縮因子，加劇血管收縮情況，從而使血壓進一步升高[16-18]。

1.2巨噬細胞極化 巨噬細胞極化參加了高血壓的發生、維持與疾病進展，巨噬細胞有功能分化、表型分化等極化可塑性表現[19]。隨著機體器官微環境的改變，巨噬細胞也將發生變化，在不同的生理病理條件下其可分化為M1、M2兩個表型，其中M1型主要推動炎癥反應發生、維持與加重，加重高血壓病情后對靶器官造成損害，M2型則能夠調節炎癥反應及細胞免疫應答反應，在一定程度上可緩解組織病理性損傷，幫助組織修復并加速切口的愈合[20-22]。巨噬細胞各表型在一定條件下將發生功能轉換，各個表型在高血壓發生、發展中可產生諸多方面的介導作用，在巨噬細胞發生極化的過程中經神經免疫系統產生雙向調節的效果，這種雙向調節效果能夠增加細胞因子的滲透性，幫助其大量進入中樞內，直接激活下丘腦室旁核與孤束核；且機體一旦受炎性刺激出現炎癥反應，組織局部釋放的炎癥介質將帶來傷害性刺激導致外周迷走神經末梢激活，并經下丘腦室旁核、孤束核及對應的神經通路建立神經纖維間的直接聯系，以對交感神經產生刺激，引起血壓升高，誘發高血壓，并加速疾病的發展[23-26]。此外，血管緊張素-Ⅱ在細胞表面將相關受體激活后，部分還可轉化為M2型巨噬細胞，導致腎臟纖維化發生，從而進一步推動高血壓的發生、發展[27]。

疾病發病初期，患者體內巨噬細胞受誘導擴增，調節固有免疫應答后，將直接刺激機體過量分泌炎癥介質，從而導致高血壓的發生、維持與進展[28-29]。機體在發生高血壓之前各重要組織臟器的免疫細胞在極化后大量合成并分泌，共同參加了疾病的發生與發展。Sesso等[30]研究表明，白細胞介素-6、C反應蛋白等炎癥細胞因子均參與了高血壓的發生、發展。故推測這種因巨噬細胞極化引起的細胞因子分泌異常是引發高血壓或加速疾病發展的原因，根據該結論可考慮將該機制作為高血壓患者死亡風險及正常人高血壓患病風險的重要生物標志。

1.3NOD樣受體蛋白3炎性小體激活 NOD樣受體蛋白3炎性小體屬于NOD樣受體蛋白家族。機體一旦受外界刺激損傷重要組織或發生慢性炎癥，病原識別分子模式與危險分子模式將識別炎癥反應與組織損傷后產生的白細胞介素-1β前體，并直接激活胱天蛋白酶，胱天蛋白酶的激活會引起大量前體形成，并在一段時間后發生裂解，轉變為白細胞介素-1β，這將增加機體內白細胞介素-1β的表達，白細胞介素-1β表達的增加會誘導細胞凋亡，使得機體發生炎癥反應[31-32]。NOD樣受體蛋白3炎性小體可直接通過白細胞介素-1β產生調節血壓的功效。Fujita[33]研究表明，將適量的白細胞介素-1β受體拮抗劑或抑制劑注入腦室內，在抑制中樞白細胞介素-1β后，其可直接抑制中樞腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，減輕甚至延緩高血壓帶來的心血管損傷。臨床上相對少見的鹽酸敏感性高血壓屬于特殊的慢性炎癥疾病，屬于特殊高血壓類型，其發生、發展與下丘腦旁核高鹽導致的氧化應激及炎癥因子釋放引起的過度興奮交感神經相關，主要由炎癥細胞因子興奮交感神經及下丘腦室旁核誘導氧化應激所致，同時其發生、發展也與NOD樣受體蛋白3炎性小體息息相關。

1.4非編碼RNA 信使RNA、核糖體RNA、轉運RNA、微RNA(microRNA，miRNA)等諸多已知或功能未知的RNA均是非編碼RNA。Leimena和Qiu[34]研究表明，非編碼RNA直接對腎素-血管緊張素-醛固酮系統諸多主要組成成分產生調控作用，且各個不同亞型的非編碼RNA產生的聯合作用將大大提高高血壓的患病風險[35-36]。

血管生成、血管內皮細胞等功能障礙均被證實有miRNA的參與，miR-221/222簇結合一氧化氮合酶信使RNA非翻譯區可對一氧化氮的合成與釋放產生影響，抑制一氧化氮的合成與分泌，加重機體氧化應激程度，導致內皮功能出現障礙，引起血壓升高，從而增加高血壓風險或加重原發性高血壓病情[37]。此外，在促炎因子的影響下miR-146a/146b的表達上調，這不僅會抑制內皮細胞活化，還將抑制促分裂原活化的蛋白激酶及和核因子的相關途徑[38]。眾所周知，血管平滑肌在肥大增生后會促進血管平滑肌的厚度增加，增加的血管平滑肌厚度將增加血管的收縮力及阻力，故而使高血壓風險增加。miR-145可直接結合轉化生長因子-β受體產生雙重功效，一方面對轉化生長因子的纖維化及依賴細胞外基質積累產生抑制，另一方面對血管平滑肌細胞基質基因表達造成影響，對轉化生長因子-β的信號轉導產生選擇性調節，從而加速血管平滑肌細胞的分化[39]。此外，miR-34b的表達還將影響血管平滑肌細胞增殖，其可在細胞周期蛋白依賴激酶上產生靶向作用，調控細胞周期。Huang等[40]研究發現，諸多原發性高血壓患者均檢出miRNA的差異表達，考慮可將其作為高血壓患者靶器官損傷檢測評估的生物標志物。

2 中樞調控機制

高血壓病情的起始、維持與進展均與下丘腦相關。各離子通道功能在出現障礙或異常后將對下丘腦神經元活動帶來影響，交感神經的放電增加后，高血壓發生率隨之升高。研究認為，神經元的興奮性與中樞神經系統離子通道狀態有直接聯系，其可對神經元信號轉導產生強烈影響，還能調節血壓[41]。

2.1下丘腦神經元鈉通道 目前研究認為，在下丘腦神經元鈉通道中與高血壓發生發展相關的主要為電壓門控鈉通道[42]。但Toyoaki等[43]發現，大鼠下丘腦視上核巨細胞神經元鈉通道的變化會促進加壓素釋放，進而對中樞神經系統造成影響，因交感神經張力受中樞神經系統調控，且交感神經張力參與了高血壓的發生與發展，故中樞神經系統受到影響可能會間接影響血壓水平。Branco等[44]研究發現，神經元鈉通道相關亞型不僅對嗅覺、痛覺有調節作用，還可調節血壓的生理性變化，這是因為鈉通道α亞9基因高表達，可促進下丘腦神經元間生成突觸，提高相關功能。上皮鈉通道、酸敏感鈉通道均屬于非電壓門控鈉通道，其中前者能調節腎臟水鹽代謝，直接激活鹽皮質激素，進一步增加下丘腦神經元興奮性，從而對血壓產生調節作用。Geraldes等[45]研究證實，鹽皮質激素受體能與上皮鈉通道產生交互作用，增加鹽酸敏感性高血壓的發生風險，而阻斷上皮鈉通道后中樞受氯化鈉刺激的程度被削弱；同時該研究還發現，這種因鹽皮質激素受體結合上皮鈉通道產生的鈉離子通道神經元的興奮性及化學信號轉導均由神經元酸敏感離子通道受體所調節，這可能會對機體的呼吸調節產生影響，從而間接影響血壓。

2.2鉀通道 鉀通道是神經元興奮性調節及神經遞質釋放期間重要的通道之一，根據功能與結構的不同，其可分為：①鈣激活型，又可分為小電導與大電導鈣激活鉀通道。下丘腦室旁核與視上核中的大電導鈣激活鉀通道可調節神經元的興奮性，其通過降低血管平滑肌細胞的興奮性，誘發膜超極化，降低動脈張力；同時，大電導鈣離子激活鉀通道下調降低鉀通道的活性，造成血管平滑肌功能障礙，這為高血壓的發生、發展創造了條件[46]。小電導鈣激活鉀通道可對神經元興奮性產生調節作用，多數小電導鈣激活鉀通道表達于下丘腦室旁核神經元，下丘腦室旁核內小電導鈣激活鉀通道活性降低將增加神經元活性，引起血壓升高，從而使高血壓的風險升高。②內向整流型。Okada等[47]研究指出，內向整流鉀通道過表達會對整個神經細胞的興奮性產生直接影響，神經自發放電減少后，抗高血壓反應發生并長期存在。③雙孔/串聯型。這種新的離子通道會產生鉀電流，減少膜去極化，穩定膜靜息電位。雙孔/串聯型鉀通道包含6個亞家族，至少有16個通道，其中作為主要通道的酸敏感鉀通道能對腎上腺球狀細胞膜電位產生調節，減少或抑制醛固酮合成[48]。④電壓門控型。這類鉀通道對膜電位發生的異常改變有極高的敏感性，一旦有膜去極化發生，鉀通道將開放，并在超極化后關閉，這期間細胞的膜電位轉變為靜息狀態。Naskar和Stern[49]研究發現，天冬氨酸受體在被中樞神經元激活后，將產生瞬時A型鉀通道電流，增加視上核神經元放電頻率及神經元的興奮性，此時機體視上核強直性瞬時A型鉀通道電流減少，這將促進加壓素的分泌，從而提高機體血壓水平，增加高血壓發生風險。

上述研究表明，下丘腦視上核的興奮性改變可能參與了高血壓的發生、發展，且在推動離子通道活性中有重要作用，未來可考慮將神經元離子通道作為靶點研制高血壓治療藥物。

3 小 結

高血壓被認為是糖尿病及非糖尿病患者腎功能下降的重要原因，是慢性腎臟病的重要危險因素；且機體長時間處于高血壓狀態還會引起腎小球內壓升高，從而進一步對腎小球的濾過功能造成損傷。作為一種慢性疾病，高血壓一旦發生便需終身接受藥物或其他物理治療，給患者的日常工作和生活帶來不便，且會誘發諸多心血管疾病，可能成為患者死亡的主要原因。高血壓病機復雜，其發生與發展受炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、神經-免疫、神經元離子通道、非編碼RNA等諸多因素影響，血管損傷、血管收縮、重構是導致血壓持續升高的重要原因。近年來，學者一直致力于高血壓發生發展機制的研究，未來希望能根據其發病機制設計出可行、有效、安全的高血壓治療藥物及工具。