探討FGF23在老年患者冠狀動脈介入圍術期血清中的變化*

陳 旸,李 明,張亞玲

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院：1.心內科；2.腎內科，成都 610072)

近年來，由于冠狀動脈介入治療取得了較大發展，大量的碘造影劑開始廣泛應用于臨床。而隨之伴發的造影劑腎病(contrast induced nephropathy,CIN)也越來越受到重視。它不僅增加接受冠狀動脈介入患者的住院時間及醫療費用，而且也對其預后不利。CIN是經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)術后第三大并發癥，也是PCI術后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建風險的獨立預測因子，且與年齡相關，老年患者發病率高于普通人群[1]。早期防治這一醫源性并發癥,降低CIN的發生率和病死率,已成為臨床心血管醫師面臨的嚴峻挑戰。文獻報道，在PCI術早期監測急性腎損傷標志物并積極干預，可能降低CIN 風險[2]。新近研究發現，在急性腎損傷后，血循環人成纖維母細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)迅速升高，且優先于其他已知腎損傷標記物如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associatedlipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)，提示FGF23可能成為造影劑造成的急性腎損傷的新型生物標記物[3-4]。但目前FGF23與老年人群CIN相關性文獻報道較少。本文旨在通過檢測PCI前后患者血清中FGF23的表達變化，并與傳統腎損傷標記物相比較,評估其是否能全面而靈敏地反映早期腎功能損害情況。

表1 PCI術前、術后24 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比較

表2 PCI術前、術后72 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2017年3月在本院城東病區行經皮冠狀動脈介入術的老年患者65例，其中男39例，女26例，年齡60～79歲，平均(69.2±6.9)歲。納入標準：(1)患者年齡大于或等于60歲；(2)有心前區疼痛癥狀符合經皮冠狀動脈介入術適應證。排除標準：(1)已明確有糖尿病、腫瘤、感染、肝腎功能異常等病史患者；(2)溝通困難不能配合手術實施、伴有其他嚴重病變患者。本研究通過醫院倫理委員會批準通過。

1.2 造影劑腎病診斷標準 使用造影劑后24～72 h血清肌酐(creatinine,Cr)絕對值升高大于44.2 μmol/L或Cr升高大于基礎值的25%并除外其他腎臟損害因素(如長期腹透析、腎動脈粥樣硬化血栓形成、缺血及其他腎毒性藥物的使用等)即可診斷為CIN[5]。

1.3 實驗室指標 所有受試者于PCI術前及PCI術后24、72 h空腹抽取靜脈血,以1 500 r/min離心5 min，取血清，分別進行各項實驗室指標檢測或貯存于-80 ℃冰箱備用。血清FGF23采用武漢博士德公司FGF23酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測；血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C,Cys C)采用免疫比濁法檢測，正常參考范圍0.54～1.15 mg/L；血清Cr采用精氨酸氧化酶法，正常參考范圍52～92 μmol/L；尿素氮(BUN)采用谷氨酸脫氧酶法，正常參考范圍3.2～7.1 mmol/L；血尿酸(UA)采用尿酸酶法，正常參考范圍149～506 μmol/L。

1.4 研究方法 監測冠狀動脈介入術前及術后24、72 h血清中FGF23、Cr、BUN、UA、 Cys C等指標的變化，觀察FGF23與傳統腎損傷標記物指標在圍術期變化，并進行相關性分析。

2 結 果

2.1 圍術期腎損傷標記物血清水平變化 所有行冠狀動脈介入治療術后的65例患者中，符合CIN診斷標準者5例，占總人數的7.69%，經水化等處理后好轉。行冠狀動脈介入術后24 h監測血清中FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平均較PCI治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。術后72 h監測以上血清相關指標均下降，較治療前差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

圖1 FGF23表達與血Cr水平相關性分析

2.2 FGF23與其他早期腎損傷標記物的相關性 FGF23在PCI圍術期血清中的表達水平與Cr、UA、Cys C的表達水平呈正相關,與Cys C的相關性最強。Pearson分析結果顯示，FGF23在血清中的水平與Cr、UA、Cys C的水平呈正相關(r分別為0.331、0.323、0.714，P<0.05)。見圖1～3。

圖2 FGF23表達與血UA水平相關性分析

圖3 FGF23表達與血Cys C水平相關性分析

3 討 論

CIN的定義是指靜脈注射造影劑后發生的無其他原因可解釋的急性腎功能減退,臨床上常表現為非少尿型急性腎損傷(acute kidney injury，AKI),一般在用造影劑后24～48 h發生,3～5 d后Cr升高達到高峰,25.0%～30.0%患者持續存在輕度腎功能損害，18.5%患者需維持性透析治療[6]。急性少尿型CIN預后較差，約32.0%患者需維持性透析。雖然近年來造影劑不斷改良,因造影劑導致的CIN仍然是院內獲得性急性腎衰竭的第三位原因。只要發生CIN，患者病死率、住院時間、住院費用大大增加，一直以來是心血管介入醫師關注的熱點問題[7]。CIN具有較高的致殘率和致死率，尤其在老年患者人群中患病后果嚴重，故監測早期腎損害標記物尤為重要[8]。目前的腎損害標記物既有各自特點，又有相對局限性，常用的有效評估CIN的檢測指標包括：BUN、Cr等；反映早期腎損傷標志物包括：Cys C、NGAL、IL-18等[9]。FGF23是 FGF19 亞家族成員之一，與其他典型 FGF 成員不同的是，FGF23 本身就是一種內分泌激素，作為一種新型調磷因子在慢性腎臟疾病早期就明顯升高，并隨慢性腎損害程度加重而升高，且其水平與終末期腎臟病及心功能衰竭等心血管事件發病率和病死率有顯著相關，這可能與甲狀旁腺素-維生素D信號通路有關[10-12]。近期報道在AKI中的FGF23 也可出現升高，且在AKI發生較早期即顯著上升，24 h即達高峰，其機制類似于細胞能量傳感器作用，故理論上可能成為反映CIN更敏感的早期生物標志物[13-15]。本實驗證實，介入術后24 h時，雖然受試者們未出現嚴重腎衰竭，但仍有少數患者出現CIN；FGF23在介入術后24 h明顯升高，術后72 h下降,其動態變化與Cr、UA、Cys C等指標相關性較好，尤其與靈敏度較高的Cys C相關性最為顯著，提示FGF23可與Cys C等早期腎損傷指標一起預測CIN的發生。

綜上所述，FGF23可能與CIN的發病具有相關性，有望作為老年患者人群CIN的新型生物標記物，對 CIN的早期監測及預防發揮重要作用，具有一定現實意義,值得臨床上進一步推廣應用。由于FGF23目前尚存在人群正常值及截斷值不明確、試劑盒不統一等缺陷，故24 h內連續檢測可能對早期診斷更有意義。本研究樣本量偏小，觀測時間點較少，需排除質控等混雜因素，結論有一定局限性，有待于進一步深入研究，以期獲得更為合理的循證醫學證據。