小方寸大作為芯片也可再造“器官”

文/郝曉明

芯片，可謂是高科技產品的“大腦”，如手機、電腦、數控裝備等都離不開它的支撐。然而，芯片不僅用在這些高科技產品上，還可作為人體器官再造的一種載體。

人體器官芯片是近幾年發展起來的一門前沿生物科技，也是生物技術中極具特色和活力的新興領域，融合了物理、化學、生物學、醫學、材料學、工程學和微機電等多個學科，被譽為“十大新興技術”之一。近日，中國科學院大連化學物理研究所秦建華研究員團隊利用該技術，設計研發了一種新型多層微流體芯片裝置，在一塊硬幣大小的塑料芯片上培養出的人體多能干細胞，不僅具有很好的生物相容性，還可衍生出與體內高度仿真的胰島類器官。

據悉，該芯片上培育出的類器官首次具有了類似人體內胰島組織的功能。它不僅包含類似人體內的多種胰島細胞類型，還具有良好的胰島素分泌和對葡萄糖的刺激響應。日前，該研究成果已作為封面文章發表在英國《芯片實驗室》雜志上。

芯片上的胰島類器官有了“活性”

隨著人口老齡化與生活方式的變化，我國已成為糖尿病發病人數最多的國家，給患者、社會和家庭帶來巨大負擔。由于糖尿病發病機制較為復雜，其臨床表現多為血糖升高并伴發心血管疾病和腎功能衰竭等多種并發癥，主要病理改變為胰島素分泌缺陷或胰島功能進行性損害。特別是I型糖尿病，由于自身不能產生胰島素，通常需要終生使用胰島素治療。

糖尿病治療技術雖不斷創新，但胰島損傷修復與重建一直是國際研究領域的難點。體外重建胰島類器官對于糖尿病機制研究、胰島移植治療和藥物研發等具有重要意義。

作為首例將器官芯片技術引入到干細胞類器官，從而孕育出胰島類器官芯片的創新研究，秦建華團隊將干細胞自組裝原理與生物工程方法相結合，在具有多層可灌流的微流體器官芯片上實現了人體多能干細胞的內胚層誘導分化、3D細胞培養、胰島組織發育與類器官形成等過程，最終產生具有功能性的“仿生”胰島類器官。

研究發現，芯片內胰島培養環境中的機械流體因素對促進類器官的發育、功能成熟和維持非常有利?！霸隗w外構建胰島類器官與體內環境存在較大差異，如何獲得適宜的體外培養環境是難點和關鍵?！鼻亟ㄈA說。

為解決這一難題，他們從類器官芯片的仿生設計制備入手，通過在體外模擬組織器官生長所需的復雜微環境，如生物流體、力學刺激、細胞間作用和生化因子濃度等，形成有利于指導干細胞定向分化生長和類器官形態發生的條件。

據介紹，在器官芯片內施加的生物力學因素，不僅有利于類器官形成中的營養物質交換，還會促進類器官的血管形成和成熟，這將為體外制造具有關鍵功能的重要組織器官提供一種新的策略和思路。

芯片上孕育出系列“迷你”類器官

近年來，秦建華團隊一直致力于人體器官芯片與生物醫學交叉學科研究，以使這些“迷你”類器官模型和高科技生物技術能夠貼近人們生活，改善人類生命健康。目前，團隊已創新性建立了一系列“仿生”器官芯片體系，成功培育出腦、肝、心臟等多種人體重要類器官，并嘗試用于生命早期的環境暴露和藥物測試等研究。

大量人群研究發現，在妊娠期間，暴露病原體、藥物和環境污染物等是導致流產或胎兒大腦發育異常的重要因素，并和成年期重大慢性疾病如糖尿病、心血管疾病等易感性有關，但至今仍缺乏合適的體外模型來支撐相關領域深入研究。

經過前期大量試驗，研究團隊利用器官芯片技術來模擬腦內動態微環境，培育出具有復雜結構功能的腦類器官。這些由干細胞衍生的腦類器官可以再現人腦早期發育的過程，包括特定神經元、不同腦區和皮層結構的分化特點等，還可用來探討不同環境因素暴露對胎兒腦發育的影響。研究中還發現，酒精、尼古丁和重金屬鎘等可影響人神經前體細胞的分化，誘發不同腦區及皮層的發育異常，并有可能對胎兒腦發育產生不良后果。這些研究為腦疾病藥物開發等提供了新的模型。

此外，他們還設計研發了一種肝類器官芯片裝置，并通過陣列可灌流的芯片生成大量的功能化微型肝類器官。這些類器官包含肝細胞和膽管細胞，具有類似人體肝臟的白蛋白和尿素分泌功能，以及對特定藥物的毒性反應，可進一步用于構建肝臟疾病模型、移植試驗和藥物篩選等方面。

秦建華透露，后續的研究中，團隊還將融合多學科交叉方法與協同策略，進一步提升這些類器官的生物學功能，甚至研究不同器官間的相互作用，解決類器官構建中的關鍵瓶頸問題，以期在體外獲得結構功能更為“仿真”的人體3D器官模型，為生命醫學研究、組織器官再造和藥物研發等提供全新策略和平臺。

“在未來，這些類器官芯片裝置上還可集成多種生物傳感器來監測對外界刺激的響應，比如，測試不同個體或病人來源類器官對藥物的反應或進行高通量藥物篩選等，這將大大減少動物試驗成本，助力新藥研發領域。”秦建華說。