肝氣郁結證腦白質磁共振擴散張量成像研究

劉 明 熊 航 陳云翔 彭 楠 任 珊 張秋奐 王志群

肝氣郁結證指肝失疏泄、氣機郁滯、情志抑郁、氣血不暢的病理變化。肝有疏泄作用，喜舒暢而惡抑郁。如肝失疏泄或情緒抑郁不暢，均可引起肝氣郁結。各種精神壓力的增大，發生率也在逐步增多。近些年來，對肝郁證的臨床實驗研究也很多，用影像學方法的研究也已經開始出現，但報道數量很少。磁共振擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術是一種功能磁共振影像技術，通過定量分析水分子在不同方向上彌散的特性，從而反映組織微結構和功能的異常。本研究通過分析DTI常用參數部分各向異性(fractional anisotropy, FA)和表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)來評估肝氣郁結證患者腦白質微結構異常改變，并嘗試尋找能用于鑒別診斷的敏感指標。

材料與方法

1.一般資料:采用中南大學湘雅醫院中西醫結合研究所典型肝氣郁結證的診斷標準，經中醫臨床辨證證實的肝氣郁結組患者16例，其中男性9例，女性7例，患者年齡25～40歲，平均年齡35歲，無藥物過敏史、吸煙史、酗酒史、家族史。無其他病癥，MRI掃描圖像未見頭部異常，排除頭部其他病變，經中醫臨床辨證診斷為肝氣郁結證，而且未經藥物等治療。正常對照組志愿者13例，其中男性7例，女性6例，年齡23～40歲，平均年齡34.5歲，無各種臨床癥狀及異常體征。兩組受試者均簽知情同意書。兩組受試者的年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。

2.診斷標準:下列5項癥狀中滿足3項或兼有1項脾虛癥狀(腹脹、便溏、納差、神疲體虛)，可辨證為肝氣郁結證：①精神抑郁、善太息；②胸脅、乳房、少腹作脹或痛；③咽部哽咽；④痛經、閉經、月經不調;⑤脈弦。

3.納入標準:(1)肝氣郁結證組:腦部無器質性病變，符合肝氣郁結證診斷標準，無其他兼證。均為中國人，漢族，右利手，母語為漢語，小學以上文化程度，聽覺和語言功能正常，體內無金屬置入物，無煙酒嗜好，未服用鎮靜催眠藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥與抗癲癇藥等藥物。受試者均由北京中醫藥大學東方醫院副主任醫師以上職稱專家進行中醫辨證確診符合入組標準。(2)正常對照組：無肝氣郁結證候，其他與肝氣郁結組的入組標準相同。

4.數據脫落與剔除標準：①肝氣郁結證轉化為兼夾證候者;②智力低下，理解力低下，不能完成試驗者;③入組后，病情出現重大變化者;④不再符合實驗條件者;⑤依從性差圖像數據不準確者;⑥自行退出或未完成實驗者，視為脫落或數據剔除。

5.實驗方法:使用飛利浦公司全身磁共振掃描儀(Plilips Intera Achieva nova dual 1.5T)，8通道并行采集相控陣頭線圈，受試者仰臥檢查床上標準頭顱正位體位，首先，做標準頭顱常規MRI檢查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR軸位像，T2WI矢位像。層厚6mm,間隔1mm。目的排除頭部影像異常情況。其次DTI掃描檢查，采用單次激發平面回波成像序列 (echo planar imaging, EPI)，具體參數：重復時間 (time repetition, TR)=2216ms, 回波時間(time echo, TE)=84ms，反轉角(flip angle, FA)=90°，半掃描技術，擴散梯度磁場方向數=32，視野(field of view，FOV)=230mm×230mm, 采集矩陣(matrix)=112×90，sense=2, 層厚/間隔=5mm/1mm, 軸位掃描，層面平行于前后聯合線，16層，時間2分26秒。

6.數據處理:DTI掃描數據經磁共振掃描儀工作站配置的DTI軟件處理后，重建出各向異性分數FA圖和表觀擴散系數ADC參數圖，在兩個圖上分別尋找感興趣區的最佳層面，分別測量雙側胼胝體膝部、胼胝體壓部、額葉、頂葉、枕葉和顳葉，測量面積根據感興趣區結構大小不同，分別為50～80mm2不等，測量軌跡為圓形或橢圓形。記錄感興趣區的FA和ADC值(圖1～圖4)。

圖1 雙側顳葉白質感興趣區

圖2 雙側枕葉白質感興趣區

圖3 雙側額葉和胼胝體膝部和壓部感興趣區

圖4 雙側頂葉感興趣區

結 果

所有受試者的常規MR掃描序列，DWI、T1WI、T2WI和FLAIR圖像均無異常表現。肝氣郁結證組與對照組FA值統計比較結果見表1,ADC統計結果見表2。雙側頂葉肝氣郁結組的FA值明顯高于對照組(P<0.05),差異有統計學意義(P<0.01)。而兩組的ADC值比較差異無統計學意義。額葉、顳葉、枕葉、胼胝體膝部和壓部兩組的FA、ADC值比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 各腦區FA值

表2 各腦區ADC值測量結果比較

針對大腦右側頂葉FA值做ROC曲線分析右側頂葉的FA值對肝氣郁結證的診斷具有重要價值，ROC曲線下面積為AUC=0.79，最佳診斷臨界值FA值為0.504，敏感度為87.5%，特異性為69.2%(圖5)。

圖5 右側頂葉FA值ROC 曲線分析

討 論

中醫理論之肝具有疏泄和藏血功能。肝主疏泄功能是對于氣機調暢起著重要的作用, 肝氣郁結證是指肝失疏泄, 氣機郁滯所表現的證候群。主要臨床表現情緒低落和肝經循行部位兩方面癥狀。肝氣郁結證與抑郁癥關系密切。中醫的肝氣郁結證與抑郁癥的癥候群有很高的一致性，但肝氣郁結證與抑郁癥二者不是簡單的等同關系[1]。據相關文獻顯示,發現抑郁癥臨床常見的中醫證候類型主要是肝氣郁結證[2]。570例抑郁癥患者中，中醫證型為肝氣郁結證的176例,占30.8%[3]。因此，需要對肝氣郁結證進一步深入研究，為肝氣郁結證的診斷與治療評估提供重要的幫助，也有助于從中醫理論角度揭示抑郁癥本質和病理特點。肝氣郁結證型是最常見的中醫證型之一[4]?，F代分子生物學的研究還不能充分地認識中醫肝氣郁結證理論，包括各種假說，如中樞神經遞質、海馬內基因表達、外側膝狀體 NMDAR1 基因表達等，近年來已有研究者運用腦電技術、功能磁共振、 PET等技術研究報道，它可以直觀地觀察定位肝氣郁結證患者的相關腦區，為肝氣郁結證提供了客觀化證據[5～10]。運用現代先進的影像學技術研究中醫肝氣郁結開始逐漸增多[11,12]。

擴散張量成像DTI是腦功能磁共振成像技術之一，可以無創性的直接的觀察腦白質及神經細胞中的水分子結構的微觀改變，并能通過部分各向異性FA值和表觀擴散系數ADC值等數據來分析腦白質及神經細胞的完整性及損傷程度。FA值反映了神經纖維的完整性，ADC值反映了細胞膜和髓鞘的完整性。此技術目前已經日漸成熟，廣泛應用于腦神經科學的研究。

本實驗結果中，雙側頂葉FA值高于對照組，差異有統計學意義，而且ROC曲線顯示有較高的敏感度和特異性。說明對肝氣郁結證的診斷有重要價值。頂葉是重要的軀體感覺中樞，有研究表明，肝氣郁結證患者欣賞歡快音樂和悲傷音樂時與對照組比較，大腦頂葉高激活面積明顯減少[11,12]。有PET研究也發現肝郁證右側中央后回有葡萄糖代謝減低區[10]。腦電分析研究顯示肝郁證組大腦皮質的左頂(P3-A1導聯)和右頂(P4-A2導聯) 的點關聯維數(PD2)較正常對照組普遍增高,無論刺激條件的增加(閉眼-睜眼-心算)與否, 一直維持在較高水平[13]。這表明肝氣郁結證的軀體感覺癥狀可能與頂葉功能改變有關。與肝氣郁結證癥狀相似的抑郁癥研究也表明在頂葉、左側頂上回、頂下回、緣上回皮質厚度增加，左側頂下回皮質表面積增加，右側頂下回皮質表面積減小,說明抑郁癥大腦頂葉有部分結構改變[14，15]。

額葉在情感加工和調節方面起重要作用，額葉的體積和皮質厚度的改變，在抑郁癥患者中已經被發現[14～17]。PET研究發現肝氣郁結患者額葉(額中回, BA9/10)、右側額葉(額上回、額下回)葡萄糖利用率異常(P=0.000),胼胝體參與是邊緣系統的組成，在情感行為調節上有重要作用[18]。Kieseppa 等[19]和 Korgaonkar 等[20]研究發現，成人抑郁癥患者胼胝體 FA 值降低表現。本實驗中未發現額葉、胼胝體、顳葉和枕葉的FA值和ADC值改變，這可能與本實驗中的肝氣郁結證患者的發病時間、程度、年齡或處理方法有一定的關系。

隨著磁共振新技術的快速發展，腦功能磁共振技術目前發展比較成熟，擴散梯度64個方向的DTI掃描序列已經廣泛應用于腦神經科學研究。應用DTI技術研究分析肝氣郁結證的腦部結構的微觀改變，目前還沒有相關報道，本實驗發現雙側頂葉的FA值改變特點，可能對今后的肝氣郁結證的診斷有一定的參考價值，本實驗的不足之處是樣本量較少，還需要今后開展大樣本實驗研究來進一步證實。