卵巢腫瘤剝除術在早期卵巢未成熟畸胎瘤中的應用探討

金 璐 段振玲 程大佩 馬 敬 陶艷萍

卵巢惡性生殖細胞腫瘤(malignant ovarian germ cell tumors，MOGCTs)是一類發生率相對較低的卵巢惡性腫瘤，隨著對聯合化療方案的應用，MOGCTs患者的生存率得到了極大提高，在大部分患者可獲得長期存活的同時，如何最大限度地保留生育和內分泌功能越來越受到臨床醫生的重視，保留生育功能的保守性手術成為了MOGCTs手術治療的新模式。2016NCCN卵巢癌臨床實踐指南中明確提出：對有生育要求的任何期別MOGCTs患者均可考慮保留生育功能。保留生育功能手術的基本范圍為單側附件切除，但需進行全面分期手術以排除更晚期疾病，明確的兒童或青春期早期生殖細胞腫瘤可以不切除淋巴結[1，2]。

雖然指南對MOGCTs患者行保留生育功能的全面分期手術已達成共識，但考慮到發病人群年齡普遍偏低，大部分患者對生育功能有需求，且該腫瘤能通過化療獲得比較理想的生存率，因此如何在保障治愈率的前提下縮小手術范圍、減少手術創傷，以獲得更高的術后妊娠率，是目前大家關注的重點。

由于初次手術時冷凍報告與最終病理結果不一致，部分MOGCTs患者初次手術僅行卵巢腫瘤剝除術，并且分期不充分。卵巢腫瘤剝除術能否應用于MOGCTs的治療，目前爭議頗大，尚無統一的認識。當前關于卵巢腫瘤剝除術在MOGCTs中應用的文獻報道非常少。未成熟性畸胎瘤是第二大常見的MOGCTs，本研究將對筆者醫院收治的未成熟畸胎瘤病例進行回顧性分析，整理僅行卵巢腫瘤剝除術患者的臨床和隨訪資料，探討卵巢腫瘤剝除術在保留生育功能手術中的應用價值。

對象與方法

1.研究對象: 收集2004年1月～2017年2月昆明醫科大學第一附屬醫院收治的行卵巢腫瘤剝除術的未成熟畸胎瘤患者19例，對其臨床病歷資料進行整理。所有患者初次手術均行患側卵巢腫瘤剝除術，術后經筆者醫院病理診斷證實為卵巢惡性生殖細胞腫瘤。

2.研究方法：查閱病歷資料，詳細記錄患者基本情況、臨床表現、術前輔助檢查、病理類型、手術情況、治療經過、二次手術情況等。根據FIGO 2014年卵巢癌手術分期標準，結合術中探查情況及輔助檢查行臨床分期。采用電話和門診的形式對患者進行隨訪，隨訪起點為手術日期，終點為患者死亡，生存患者隨訪至2018年7月31日。隨訪內容包括：①婦科檢查、腹盆部B超、胸片、腫瘤標志物及性激素6項；②生存、月經及生育情況。

結 果

1.一般情況：19例行卵巢腫瘤剔除術的MOGCTs患者中，手術年齡最小15歲，最大40歲，患者中位年齡為26.5歲，其中，≤35歲者16例(84.2%)，>35歲者3例(15.8%)。除1例未成熟性畸胎瘤患者既往曾因雙側卵巢成熟性畸胎瘤行雙側卵巢腫瘤剝除術外，其余患者均無卵巢手術史。既往身體健康，無惡性腫瘤家族史。已婚有生育史者5例(26.3%)，其余14例(73.7%)患者均未生育。

2.臨床表現：患者的臨床表現主要有腹脹、腹痛、腹部包塊、急腹癥。慢性腹痛或腹脹者5例，腹部包塊者(自覺或體檢發現)13例，急腹癥1例。

3.檢查結果：(1)B超檢查：所有患者術前均行B超檢查，腫瘤直徑≤10cm者15例，>10cm者4例；單側13例，雙側6例；囊實性包塊者18例，囊性包塊者1例。(2)腫瘤標志物：所有患者術前均檢測血清腫瘤標志物，4例未成熟性畸胎瘤CA125升高，8例未成熟性畸胎瘤CA199升高，2例AFP升高。(3)病理類型及臨床分期：19例未成熟性畸胎瘤G1者16例,G2者2例,G3者1例，其中14例(73.7%)患者術中冷凍病理提示良性，而術后病檢證實為未成熟性畸胎瘤；3例未成熟性畸胎瘤患者冷凍提示局部惡性待排；兩例未成熟性畸胎瘤冷凍提示惡性生殖細胞腫瘤。所有未成熟畸胎瘤均位于單側卵巢，但6例未成熟性畸胎瘤合并對側卵巢成熟性畸胎瘤。所有患者臨床分期均為Ⅰ期：Ⅰa期15例(78.9%)，Ⅰc期4例(21.1%)，其中3例未成熟性畸胎瘤因手術導致包塊破裂分為Ⅰc1期，1例未成熟性畸胎瘤因卵巢表面有腫瘤而分為Ⅰc2期。分期采用FIGO 2014年卵巢癌手術分期標準，未行全面分期手術的病例根據上述標準，結合術中探查情況及輔助檢查行臨床分期。

4.手術方式及術后治療情況：19例患者中17例(89.5%)行腹腔鏡手術，卵巢腫瘤剝除后裝入標本袋取出。2例(10.5%)行開腹手術。13例行單側卵巢腫瘤剝除術的病例中，1例未成熟型畸胎瘤患者因大網膜與腫瘤粘連而行大網膜部分切除術(病檢證實大網膜無腫瘤轉移)；6例合并對側卵巢成熟性畸胎瘤的患者，5例行雙側卵巢腫瘤剝除術，1例因對側卵巢腫瘤蒂扭轉行對側附件切除術。

術后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行二次手術(患側附件切除術)，病檢提示剩余卵巢及輸卵管未見明顯異常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)術后行輔助化療，方案主要為BEP，3～5個療程，其中1例患者在首次化療前2周給予GnRHa皮下注射保護卵巢功能，以后每28天1次，至化療結束。14例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)選擇嚴密隨訪監測。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者未遵醫囑返院化療。

5.隨訪情況：隨訪時間為18～86個月，中位隨訪期為45.8個月，隨訪結束，19例患者無病例失訪。行補充手術(患側附件切除術)的1例Ⅰa期G2未成熟型畸胎瘤患者，雖然術后病檢證實剩余卵巢組織和輸卵管未見腫瘤跡象，但仍在二次手術后4個月出現腫瘤證據，經腫瘤細胞減滅術及BEP方案化療8個療程后，臨床評估達到CR，至今無瘤生存已達53個月。1例未遵醫囑返院化療的Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者，初次術后3個月后因癌性腹水再次入院，予BEP方案化療1個療程后，行二次腫瘤細胞減滅術，病檢示未成熟性畸胎瘤、G2，手術病理分期為Ⅲc期，術后患者因個人經濟原因拒絕進一步治療，于二次手術后5個月死亡。余無復發、未控及死亡病例。

5例化療患者在化療期間閉經，化療結束后1～3個月均恢復正常月經。隨訪時對這5例患者行性激素6項測定，評價卵巢功能，結果未見異常。4例有生育計劃的患者自然妊娠3次，其中3例G1未成熟性畸胎瘤患者分別于術后5、17、20個月自然受孕，經陰道足月分娩3例健康新生兒，詳見表1。

表1 19例未成熟畸胎瘤卵巢腫瘤剝除術患者的臨床資料

*化療期間給予GnRHa保護卵巢功能

討 論

卵巢惡性生殖細胞腫瘤(MOGCTs)是一類相對少見的腫瘤，主要發生于10～30歲的年輕女性，盡管MOGCTs的發生率較其他卵巢惡性腫瘤低，但與其他卵巢癌一樣，其惡性程度很高，以往的治療為了保全患者生命，手術在切除患側卵巢的同時往往會切除健側卵巢及子宮，這使得這部分年輕患者徹底失去了生育和女性內分泌功能，遠期的生存質量明顯下降。BEP方案的出現使得MOGCTs的治愈率大大提高，相對于其他卵巢癌，MOGCTs的手術方式變得越來越保守。

未成熟性畸胎瘤是第二大常見的MOGCTs，組織學上，未成熟性畸胎瘤由數目不等的未成熟胚胎性組織構成，多為神經外胚層組織和原始神經管。組織學分級是影響未成熟性畸胎瘤患者預后的重要因素，新版組織學分類標準沿用3級分類，但臨床上常將未成熟性畸胎瘤分為低級別(Ⅰ級)和高級別(Ⅱ級和Ⅲ級)[3]。

本研究回顧分析了19例行卵巢腫瘤剝除術的未成熟畸胎瘤患者，對初次手術僅行腫瘤剝除的可能原因分析如下：(1)術中冷凍病理結果為良性，而術后病理檢查為惡性。因為卵巢病變的復雜性、診斷時間以及取材數目有限，冷凍病理在卵巢腫瘤中診斷的準確性有限，因此部分卵巢惡性腫瘤患者常在術中被判別作良性腫瘤，這是所有婦科醫生都面臨的一個棘手問題。本研究中有14例(73.7%)患者術中冷凍病理提示良性，3例報告局部惡性待排。Mario等[4]和李曉燕等[5]的報道中，分別納入了8例和21例MOGCTs，所有患者在最初的冷凍檢查中均被診斷為良性腫瘤，因而僅行了卵巢腫瘤剝除術。由此可見，術中冷凍的“誤判”是初次手術中未行進一步處理的主要原因。(2)合并對側卵巢良性腫瘤或者卵巢腫瘤蒂扭轉，既往有卵巢手術史，考慮到術后殘存卵巢組織太少發生卵巢衰竭可能，影響術后生育。有10%～15% MOGCTs患者對側卵巢合并有成熟性畸胎瘤[6]。本研究有6例未成熟性畸胎瘤患者合并對側卵巢成熟性畸胎瘤，占總病例數的31.6%，其中1例因對側腫瘤蒂扭轉不得不行對側附件切除術，1例未成熟性畸胎瘤患者既往有雙側卵巢成熟性畸胎瘤剝除術史，14例(73.7%)患者術前均未生育。若切除一側附件后，今后腫瘤復發或再發生其他卵巢疾病，患者無法承受再次手術將對卵巢功能造成的打擊，故僅患側行了腫瘤剝除。(3)患者發病年齡小，且該類腫瘤有高效的化療方案，嘗試通過輔助化療補充治療。在本研究隨訪的患者中，有2例年齡分別為22歲和26歲的未成熟性畸胎瘤術中冷凍明確報告為惡性生殖細胞腫瘤，但是患者較年輕且未生育，與家屬交代病情后，經綜合考慮決定行術后化療補充治療。除1例G2未成熟性畸胎瘤因未遵醫囑返院化療，最終病情進展死亡外，另外2例患者術后行BEP方案化療4個療程后，均達到了CR，經過28、61個月的嚴密隨訪，無腫瘤復發跡象。

有關這一部分特殊患者的文獻報道很有限，對于后續治療方式的選擇尚未達成統一認識，目前有以下3種選擇：①再分期手術；②輔助化療；③嚴密隨訪。全面分期手術借鑒了上皮性卵巢癌的治療經驗，手術創傷大、并發癥多，對于早期有生育要求的MOGCTs患者來說，全面分期手術的價值尚存在許多爭議。有研究認為，對于腫瘤明顯局限于卵巢的早期MOGCTs，全面分期手術的價值僅限于明確分期，對患者的預后無明顯改善[7]。該研究分析102例早期MOGCTs患者，其中23例進行全面分期手術，有1例分期上升至Ⅲc期；19例行不完全分期手術，60例未行任何分期處理，發現對于早期MOGCTs省略全面分期手術對患者無病生存無不良影響。在本研究中19例早期未成熟畸胎瘤患者均未行全面分期手術，隨訪18～86個月預后良好。Mario等[4]對8例行卵巢腫瘤剝除術的未成熟性畸胎瘤(G1者3例、G2者4例、G3者1例)進行了回顧性分析，術后除2例G1和1例G2患者外，均行了輔助化療，方案主要是BEP，經過近4.7年的中位隨訪期，所有病例均無復發，3例患者成功分娩了7個健康嬰兒。Mangili等[8]研究中74例接受了保守性手術患者中，5例(4例未成熟性畸胎瘤，1例無性細胞瘤)僅行了卵巢腫瘤剝除術，術后1例未成熟性畸胎瘤和1例無性細胞瘤患者行BEP方案化療，其余3例嚴密隨訪，無病例復發。李曉燕等[5]也對21例初次手術為卵巢腫瘤剝除術的MOGCTs病例進行了分析，術后除3例(未成熟性畸胎瘤G12例，G1～G21例)患者外, 其余19例均行了化療，中位隨訪期為52個月，隨訪期間除1例惡性混合性生殖細胞腫瘤術后8個月復發外，其余均未復發，2例患者術后成功妊娠。上述幾項研究中，34例患者術后均未行再分期手術，26例行輔助化療，8例選擇嚴密監測，預后均比較理想。

術后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行了二次手術(患側附件切除術)，病檢提示剩余卵巢及輸卵管未見明顯異常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)術后行輔助化療，方案主要為BEP，療程數為3～5個療程，其中1例患者在首次化療前2周給予GnRHa皮下注射保護卵巢功能，以后每28天1次，至化療結束。15例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)選擇嚴密隨訪監測。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤畸胎瘤患者未遵醫囑返院化療。

本研究19例患者中術后治療方式如下：1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤經術后病理確診后，選擇二次手術治療，行患側附件切除術，但術中未行全面分期，二次術后4個月再次出現腫瘤臨床證據，行腫瘤細胞減滅術及8個療程BEP方案化療后，臨床評估達到CR，經過53個月的隨訪期，無腫瘤復發證據；3例患者術后行BEP方案輔助化療，無未控、復發及死亡；1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤術后未遵醫囑返院化療，術后3個月病情進展死亡；15例選擇嚴密隨訪的患者，經過46.3個月的中位隨訪期，均達到了無病生存，隨訪結果令人滿意。4例患者自然妊娠4次，分娩足月新生兒4例。本研究結果表明，臨床分期明顯為早期的未成熟畸胎瘤患者，行卵巢腫瘤剝除術和必要的輔助化療是安全的。

近期一項MOGCTs國際協作組的匯總分析表明，高組織級別(G2/G3)是未成熟性畸胎瘤最重要的復發危險因素，而對于低級別(G1)患者，無論分期如何，單獨行手術已足夠。本研究19例Ⅰ期未成熟性畸胎瘤患者，有3例為高級別(G2者2例、G3者1例)，1例補充行附件切除術的患者二次術后病情進展，1例未遵醫囑返院化療的患者死于病情進展，僅1例術后行4個療程BEP方案的病例獲得CR。而16例G1患者，除2例行化療外，其余患者均選擇嚴密隨訪，無病例復發或死亡。由此可見對于高級別的未成熟性畸胎瘤，卵巢腫瘤剝除術后不給予后續處理，發生病情進展的風險較高，行BEP方案化療可能對改善預后有幫助。