新生兒Beckwith-Wiedemann綜合征1例報道

朱藝芳 汪勇芬 陳永存 張佳妮

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建 泉州 362000）

Beckwith-Wiedemann綜合征（又稱臍疝-巨舌-巨體綜合征）是一罕見疾病，其常見臨床表現(xiàn)包括巨舌，產(chǎn)前或產(chǎn)后的過度生長，腹壁缺損，耳窩的窩狀皺褶或凹陷，腎臟畸形及面部的紅斑胎記等[1]。現(xiàn)將我院收治的1例Beckwith-Wiedemann綜合征患兒臨床資料報道如下。

1 病例介紹

患兒，男，生后1 h，因出生舌體肥厚入院。患兒系第2胎第2產(chǎn)，胎齡38周，因“羊水過多，胎兒畸形？”剖宮產(chǎn)娩出。出生羊水多，量約2500 mL，出生體質(zhì)量4.2 kg，Apgar評分均10分。其母有妊娠期糖尿病史，飲食控制。產(chǎn)前唐氏篩查低風(fēng)險，孕34周產(chǎn)檢彩超提示羊水過多，孕36周復(fù)查彩超提示胎兒舌頭充滿整個口腔，呈半伸狀態(tài)，偶可見其收回口腔，胎兒肝臟增大、左腎增大，懷疑巨舌巨體綜合征及染色體異常，建議羊水穿刺檢查，家屬拒絕。患兒父母年齡均27歲，非近親婚配，其姐2歲，體健，否認(rèn)家族巨舌史。入院查體：巨大兒外觀，身長52 cm，舌體肥厚，伸出口外，肝肋下4 cm，脾肋下2 cm，余未見明顯異常（圖1）。入院后完善輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、C反應(yīng)蛋白、血?dú)夥治觥⒓谞钕俟δ堋ORCH均正常，末梢血糖2.9 mmol/L。腹部彩超示肝脾腎大致正常（左肝上下徑5.0 cm，右肝斜徑6.7 cm，脾厚1.6 cm），心臟彩超提示輕度三尖瓣反流，頭顱彩超未見異常。行常規(guī)染色體核型分析示46，XY。行Beckwith-Wiedemann綜合征MS-MLPA檢測（由廈門基源醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室完成）發(fā)現(xiàn)受檢者染色體11p15.5印跡區(qū)域存在父源單親二體性（圖2）。患兒確診為Beckwith-Wiedemann綜合征。

圖1 患兒舌體肥厚

圖2 患兒MS-MLPA檢測結(jié)果

2 討 論

Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是一種先天性生長過度疾病，以巨舌、臍膨出和過度生長為三大主要特征，故又稱臍膨出-巨舌-巨體綜合征。該病于1955年被發(fā)現(xiàn)，隨后Beckwith和Wiedemann分別于1963年、1964年報道此病，故稱為Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）[2]。BWS發(fā)病率約1∶13700，無種族特異性，男女比例約為1∶1[3]。大約85%的報道病例是散發(fā)的，其余15%是家族性的，屬常染色體顯性遺傳[4-5]。目前國內(nèi)報道僅十余例，部分病例屬于臨床診斷，基因確診的病例僅數(shù)例。

BWS被認(rèn)為是一種臨床綜合征，主要包括3大主要表現(xiàn)或2個主要表現(xiàn)加1個次要表現(xiàn)。主要表現(xiàn)有腹壁缺陷（80%），巨舌（97%），巨大兒（84%），胚胎性腫瘤（7.5%），外耳畸形（63%），內(nèi)臟肥大（41.4%），偏側(cè)肥大（63.8%），腎和輸尿管異常（28%～61%），有BWS的家族史，腭裂（5.5%）；次要表現(xiàn)有早產(chǎn)（50%），新生兒低血糖癥（＞50%），前額鮮紅斑痣（54%），特殊面容，胎盤腫大（50%），羊水過多（50%），心臟肥大、心肌病（20%），腹直肌分離（27.3%），多指趾畸形，多乳頭，骨齡提前[3]。本例患兒產(chǎn)前羊水過多，孕36周發(fā)現(xiàn)舌體肥厚，肝腎增大，生后血糖偏低，臨床表現(xiàn)基本符合BWS綜合征，但確診仍需進(jìn)行基因檢測。

BWS是一種基因印跡疾病，主要是由于 第11號染色體短臂15.5區(qū)域（11p15.5）的母源或父源的印記基因表達(dá)不平衡所致[6]。BWS相關(guān)的印跡染色體區(qū)域是由兩個獨(dú)立的印跡域IGF2/H19和CDKN1C/KCNQ1OT1組成。目前比較明確的致病機(jī)制主要包括：KvDMR1D（IC2）的甲基化缺失（LoM）（約占50%）；H19DMR（IC1）獲得甲基化（GoM）（約占5%），父源性的單親二倍體（約占20%）；CDKN1C基因突變（約占5%）；11p15染色體區(qū)域的重復(fù)（＜1%）；以及涉及11p15區(qū)域的染色體易位和倒位（＜1%）[3-4,7]。此外，還有約20%的病例找不到確切的病因。IGF2是胰島素樣生長因子2，是從父系中表達(dá)，基因產(chǎn)物在發(fā)育和生長中起著重要作用，而H19是一種母系表達(dá)的非編碼RNA，它可能作為抑癌因子發(fā)揮作用，但其確切的生物學(xué)作用仍未明確[4]。本例患兒具有BWS典型臨床表現(xiàn)，MSMLPA基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)父源單親二體性，故本例屬于BWS基因確診病例。

當(dāng)有陽性家族史或具有某些BWS臨床特征時，建議進(jìn)行產(chǎn)前評估。如果被證實(shí)存在兩個主要的特征（巨舌，巨染色體，腹壁缺陷，如臍膨出，胎盤腫大）或一個主要和兩個次要特征（羊水過多，腎小球畸形，腎上腺發(fā)育不良或巨細(xì)胞畸形），在懷孕18～20周的超聲檢查中可能會發(fā)現(xiàn)，然后在懷孕25～32周時可以確認(rèn)[3]。因此，有必要考慮使用超聲對胎兒進(jìn)行形態(tài)評估，以確定其腹部和面部情況，包括實(shí)體器官測量，以便早期診斷。本例患兒孕34周出現(xiàn)羊水過多，孕36周復(fù)查彩超提示胎兒出現(xiàn)巨舌、內(nèi)臟增大表現(xiàn)，動態(tài)復(fù)查彩超有助于進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

確診BWS的患兒主要是針對常見的臨床癥狀，制定合理的監(jiān)測方案。出生早期主要針對巨舌、腹壁缺損、新生兒低血糖等處理。巨舌可通過減舌手術(shù)使舌體變小。BWS 腹腔內(nèi)腫瘤發(fā)生的總體風(fēng)險在5%～10%[8]，尤其4歲前罹患胚胎性腫瘤的概率更高，主要為腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成纖維細(xì)胞瘤等，目前沒有證據(jù)表明增加成年期患惡性腫瘤的風(fēng)險[9]。每種BWS伴發(fā)腫瘤的發(fā)生率不一樣，最常見的是Wilms腫瘤，大多發(fā)生于8歲以前[10]。目前建議BWS患兒每3個月隨訪腹部超聲至 6～8歲，每6周進(jìn)行甲胎蛋白（AFP）檢查至4歲[11]，以便及早發(fā)現(xiàn)和處理這些高風(fēng)險的惡性腫瘤。

BWS臨床表現(xiàn)差異大，各癥狀出現(xiàn)的年齡階段不一，從產(chǎn)前至學(xué)齡期均可出現(xiàn)相關(guān)癥狀，臨床醫(yī)師需對 BWS 加強(qiáng)認(rèn)識并及時診斷。診治過程中需密切監(jiān)測腫瘤的發(fā)生，多學(xué)科合作，有條件的可開展基因診斷和產(chǎn)前診斷，對提供遺傳咨詢等方面均具有積極意義。