拯救“泡泡男孩”的基因療法

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上個世紀八十年代，因患SCID-X1而終身生活在不受感染的塑料房間中的12歲“泡泡男孩”不幸去世了，而如果他生活在今天，也許已經痊愈了。

泡泡男孩的故事

1971年，出生在德克薩斯州的男孩David Vetter患有一種罕見的使他喪失免疫力的遺傳缺陷。在美國宇航局（NASA）工程師的幫助下，David Vetter在保護他不受感染的塑料房間里生活了多年。讓人遺憾的是，這個被稱為“泡泡男孩”的小患者在他12歲時去世了。而如果他生活在科技高速發展的今天，可能已經痊愈了。

新療法治愈了SCID-X1？

來自孟菲斯、田納西、舊金山和西雅圖的科學家團隊稱，他們已經治療了10個和David Vetter患有相同的被稱為“小兒X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷病（SCID-X1）”的嬰兒。據統計，每20萬個新生兒中就有1個會受到SCID-X1的影響。研究人員用化療和基因療法的聯合療法，似乎已經恢復了大多數患兒的正常免疫力。這些患兒中年齡最大的現在已經3歲了。

孟菲斯圣裘德兒童研究醫院總裁兼首席執行官JamesR.Downing醫學博士在新聞發布會上稱：“這是一個激動人心的里程碑，因為我們可以宣布這種疾?。⊿CID-X1）被治愈了！”不過后來他又婉轉地修改了措辭，承認他們還不知道結果會持續多久。“我認為無論從生物學觀點，還是生活質量觀點來看，它已被治愈。但新的問題是：這是一個持久的療法嗎？這些孩子能繼續活10年、20年、50年嗎？只有時間才能證明。”他說。

其他沒有參與該研究的專家稱，他們對研究結果印象深刻。巴爾的摩約翰霍普金斯醫學院的兒科免疫學家Howard Lederman博士說：“這是一個了不起的進步！”他指出，新的治療方法，加上目前普及了50個州的新生兒疾病篩查，這意味著醫生將能夠在受此疾病影響的兒童患病前找到他們，并進行治療。他認為：“這對于曾經致命的疾病來說，真是一個徹底的改變！”

這是數十年不斷研究取得的進步。在美國，第一個接受基因治療的病人是一個4歲的女孩，她患有另外一種叫“腺苷脫氨酸缺乏性重度聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）”的疾病。1990年，她在國家衛生研究院接受治療。這項研究的高級研究員Brian Sorrentino博士兒時從癌癥中幸存下來。他花了20年的時間對患兒進行治療，然而在這項研究發表之前就去世了，死于肺癌，正是兒時放療造成的后果。

正如基因治療領域的蓬勃發展一樣，Brian Sorrentino的畢生研究也取得了顯著成果。根據生物制品評估和研究中心（CBER）的數據，FDA在2018年收到了200多份新的基因治療申請，幾乎是2017年（收到106份申請）的兩倍。

FDA的公共事務專家Paul Richards在一封電子郵件中說：“在科技創新飛速發展的今天，我們期待在許多領域繼續研發包括自身免疫性疾病、遺傳性疾病、代謝性疾病、心臟病、癌癥和艾滋病的療法?！?/p>

這項療法是如何進行的？

在這項試驗中，圣裘德兒童醫院的研究人員用HIV病毒的外殼將攜帶缺陷基因的修正副本植入患病嬰兒的造血干細胞中。然后這些嬰兒接受了低劑量的化療，清理出骨髓的空間，使修復后的細胞能夠扎根生長。隨著修復后的干細胞的繁殖，它們開始制造出人體所需的能夠識別和戰勝威脅的各種免疫因子，包括B細胞、T細胞和自噬細胞。治療約6個月后，患兒所有細胞均都達到了正常數量。

這些細胞不僅被制造出來，它們之間似乎也在彼此溝通和相互制約。例如，隨著T細胞數量的增加，B細胞數量就相應減少了，表明它們得到了適當的調節。Lederman指出，B細胞不受控制地過度生長會導致癌癥。

研究人員說，到目前為止，這項研究中的10個嬰兒中有9個已具有正常的免疫力。一個男孩對治療沒有反應，因此重新開始接受治療。研究人員稱，他現在正在取得了更好的進展。其中6人已經停止了每個月注射免疫增強抗體。其中3人已經接種并對兒童疫苗產生了應答。圣猶達骨髓移植和細胞治療部的一名研究人員Ewelina Mamcarz博士說：“對于我們的病人來說，結果非常顯著！”

盡管是個好消息，但這并不是一個新療法。2000年，法國的研究人員使用了一種非常相似的方法，稱他們已經治愈了患有SCID-X1的男孩。但是兩年后，最初研究中的一些患者由于基因治療而患上了白血病。美國和其他國家的研究人員試圖找出問題所在而暫停了該療法。他們的結論是，傳送系統不小心打開了與被修復基因相鄰的基因，這些被激活的基因導致了不受控制的細胞生長和癌癥。

圣猶達研究小組稱，他們通過插入基因絕緣體（雞的DNA片段）來防止相鄰的基因被激活。他們說，到目前為止，還沒有看到任何癌癥的跡象。

“他的人生改變了！”

對于出生在印第安納州的Omarion Jordan來說，這一進步已經徹底改變了他的人生。他出生在當時還未開展SCID-X1疾病篩查的最后幾個州之一，因此醫生們一開始就錯過了發現疾病的時機。他的母親Kristen Simpson說：“他第一次生病是兩個月大的時候。他感染了細菌，全身都起了嚴重的皮疹。”醫生診斷他患有濕疹，開了些防濕疹的面霜和浴液。然而感染越來越嚴重，3個月大時，Omarion接種疫苗后前鹵門開始出血和滲出液體，頭上長滿了“大而難看的感染痂”。 “我嚇壞了！”他母親說。

最后，醫生給他做了基因檢測，發現了這種疾病。Omarion被送到辛辛那提的一家醫院接受骨髓移植，但醫生找不到符合條件的配型，這是一個常見的問題。只有大約20%被確診為SCID-X1的兒童有與之骨髓移植基因非常匹配的姐姐或哥哥，而這被認為是治療的金標準。對于能幸運接受移植手術的這些孩子來說，結果通常很好，他們能夠過上正常的生活。但對另一些人來說，不完美配型的骨髓移植可以恢復部分免疫力，但是移植帶來的好處會隨著時間的推移而減弱。

Omarion沒有別的選擇，所以他被帶到圣裘德兒童醫院接受治療。他和他母親從11月起就一直在那兒，但他們很快就要回家了。他母親說治療沒有副作用，他將迎來自己的第一個生日?！八娜松呀浉淖兞?！他可以走出室外并能夠做健康正常嬰兒能做的任何事情了！”他母親說。

這是一種昂貴的療法

這種基因療法在試驗中效果良好，馬薩諸塞州伍斯特市的生物制藥公司Mustang Bio已獲得了該療法的授權。Mustang Bio的總裁兼首席執行官Manuel Litchman博士表示，他將于今年7月與美國食品藥品監督管理局（FDA）接洽這種名為MB-107療法的審批工作。不過，一個迫在眉睫的問題是成本問題。矯正基因缺陷的藥物Luxturna是目前美國批準的三種基因療法之一，治療一種罕見的失明疾病，治療雙眼須花費85萬美元。

Litchman指出，MB-107療法定價會更高。雖然他沒說具體金額，但他說公司正在關注諾華公司一種新的治療脊髓肌肉萎縮的基因療法，這種疾病如果不治療會導致嬰兒死亡。如果該療法獲得FDA的批準，其治療費用可能高達400萬美元。

“我們贊同這個行業應該用時間來評估成功。比如你考慮一個百萬美元的治療，這并不應該是一次治療時的費用，而應是每年10萬美元、為期10年的生命救治支出?！?Litchman指出。他還說：“如果基因療法一年后失敗了，那么你就不必再繼續付錢了?！?/p>