首診胸痛患者血清載脂蛋白B與冠狀動脈病變的相關性分析

羅群華,黎明江,王鑫,楊政,熊家瑞

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)最重要的危險因素[1]，目前最被肯定的是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的致動脈粥樣硬化作用。但是近期研究證明，載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)在導致AS和冠心病的分子參與機制中起到了明確的關鍵作用[2]。研究者們提出，ApoB反映了致動脈粥樣硬化顆粒的總質量，如超低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及其他增量，并與AS所致的缺血性心臟病有關[3]，ApoB或可以取代LDL-C成為致AS更加敏感的生化指標。已有實驗證明血脂水平在評估急性冠狀動脈綜合征的風險時具有有力的證據[4]，國內外也有實驗探討了ApoB與冠狀動脈病變的關系[5-6]。因此，本臨床研究旨在探討未經調脂藥干擾時，對于首次胸痛入院的患者，與LDL-C比較，ApoB水平與冠狀動脈病變程度的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月—2019年3月因首診胸痛(發現胸痛時間≤3個月)在武漢大學人民醫院心內科住院患者296例作為研究對象。所有入選的患者均行冠狀動脈造影，根據造影結果分為：冠心病組(210例)和非冠心病組(86例)。冠心病的診斷是指冠狀動脈(包括左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈或其主要分支)狹窄程度≥50%。病變血管數指直徑狹窄≥50%的冠狀動脈支數，并以此分為3個亞組：單支病變(82例)、雙支病變(68例)和三支病變(60例)。冠心病組患者冠狀動脈狹窄的嚴重程度采用Gensini評分表示[7]。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準：胸痛時間≤3個月(穩定性心絞痛或不穩定性心絞痛或其他類型的心前區疼痛)，懷疑冠心病擬行冠狀動脈造影的患者。排除標準：既往胸痛時間>3個月或服用過調脂藥物、急性心力衰竭、惡性心律失常、嚴重肝腎功能損害、急性感染、近期外傷、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及ST段抬高型心肌梗死需緊急行PCI術的患者不納入本次研究。

1.3 觀察指標與方法 (1)臨床資料：記錄每例入選病例的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史及家族史；入院后，所有患者均需測量血壓、身高、體質量；(2)實驗室檢查：次日清晨(06：00～07:00)空腹狀態下，抽取靜脈血檢測血常規、肝腎功能、血糖、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血脂(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、dsLDL、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB)等。采用Beckman Coulte全自動生化分析儀及配套試劑盒測定TG、TC、LDL-C、HDL-C、ds-LDL、ApoA1、ApoB等血脂指標，質控及校準品由美國貝克曼庫爾特公司提供。TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標采用酶學方法檢測，而ApoB、ApoA1、Lp(a)采用免疫比濁法檢測。并完善心電圖、心臟彩色超聲、X線胸片等相關檢查。

2 結 果

2.1 2組患者臨床資料比較 與非冠心病組比較，冠心病組患者的平均年齡較大(P<0.05)，且男性患者明顯較多(P<0.01)，其中有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史的患者比例均顯著偏高(P<0.05)。血脂指標(TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB)均明顯高于非冠心病組(P<0.01)，而TG、HDL-C、Lp(a)、ApoA1及hs-CRP在2組間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 冠心病患者3個亞組血脂水平及Gensini評分比較 隨著冠狀動脈血管病變支數的增加，血清TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB的水平及Gensini評分也逐漸升高(P<0.01)；其中三支病變亞組患者血清TC、LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB水平及Gensini評分明顯高于單支病變亞組和雙支病變亞組(P<0.05)；雙支病變亞組患者血清TC、LDL-C、ApoA1、ApoB水平及Gensini評分顯著高于單支病變組(P<0.05)，見表2。

2.3 冠心病發病相關因素分析 以臨床病理特征為自變量，以冠心病為因變量，校正相關危險因素后，采用二元Logistic回歸分析，發現年齡、高脂血癥、吸煙史、TC、LDL-C及ApoB與冠心病的發病風險呈正相關，見表3。

采用偏相關分析，校正相關危險因素后，發現ApoB與冠心病發病的相關性(r=0.275，P<0.01)大于LDL-C(r=0.236，P<0.01)，見表4。

2.4 冠狀動脈病變嚴重程度的相關因素分析 校正相關危險因素后，采用有序Logistic回歸，發現ApoB及LDL-C與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關(P<0.01)。采用偏相關分析，發現ApoB與冠狀動脈病變支數的相關性(r=0.315，P<0.01)大于LDL-C(r=0.224，P<0.05)。當應用Gensini評分作為患者冠狀動脈病變嚴重程度的指標時。偏相關分析表明，校正相關因素后，血清ApoB及LDL-C與Gensini評分呈顯著正相關，且ApoB與Gensini評分的相關性(r=0.778，P<0.01)大于LDL-C(r=0.681，P<0.01)，見表5、6。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 冠狀動脈造影不同病變支數患者的血脂水平及Gensini評分比較

注：與單支病變亞組比較，aP<0.05； 與雙支病變亞組比較，bP<0.05

表3 致冠心病相關危險因素Logistic回歸分析

表4 致冠心病的相關因素偏相關分析

表5 冠狀動脈病變嚴重程度相關因素Logistic回歸分析

表6 冠心病嚴重程度的相關性分析

3 討 論

目前，動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)在全世界仍然是死亡和殘疾的主要原因[8]。美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(ACH)于2018年11月發布的高膽固醇及相關疾病患者管理指南，強調血清膽固醇升高是發生ASCVD的主要危險因素，各種脂質及脂蛋白均可參與AS的進展[9]。越來越多證據顯示，冠心病的發生不僅僅與LDL-C相關，部分VLDL-C也參與了動脈粥樣硬化的進程。而且有研究表明，有ASCVD家族史的早產患者中，當脂蛋白(a)處于較高的水平時，可增加心血管疾病的風險[10-12]。而ApoB作為載脂蛋白之一，主要結合LDL-C、VLDL，可能反映了致動脈粥樣硬化顆粒的總質量。

含有ApoB的脂蛋白可分為4大類：大、小極低密度脂蛋白(VLDL)，中密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)顆粒。最大的VLDL顆粒不能進入動脈內膜，但其他較小的含ApoB的脂蛋白可以進入。但是在人群平均水平上，含有ApoB的顆粒在LDL中約為75%，在IDL中約為15%，在小VLDL中約為10%，在大VLDL中小于1%。而且，許多大的乳糜微粒經降解后屬于可進入內膜的粒子類型。進入內膜后，靜電蛋白多糖-ApoB的相互作用導致顆粒被截留[13-15]，并最終導致泡沫細胞形成及動脈粥樣硬化斑塊生長。而進入動脈內膜的每個顆粒中都存在單拷貝的ApoB分子，即ApoB數量等于血漿中可以進入動脈壁的致動脈粥樣硬化顆粒的數量[16-17]。國外有研究比較ApoB在致動脈粥樣硬化過程中與LDL-C的互補作用，發現相當大比例的受試者(528/2 103)的ApoB水平比LDL-C濃度預測的更高，且更為肥胖，心血管風險也更加高[18-20]。由此提出了血脂成分ApoB水平應該是評估ASCVD風險的證據。

臨床上，患者出現胸痛、胸悶癥狀后，會開始予以降脂干預；而對于因首次胸痛就診的患者，既往無降脂治療史，體內的血脂代謝水平未經過干擾，為研究的優選群體。本研究納入296例首診胸痛且既往無降脂藥物使用史的患者，分析了ApoB、LDL-C與冠心病的發生及冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。結果顯示在未服用降脂藥的首診胸痛患者中，LDL-C、ApoB均與冠心病的發生呈正相關，且ApoB的相關性更大，而且TC、ds-LDL-C水平在冠心病組與非冠心病組有顯著差異。這與Frence等[21]開展的試驗結果相同，血脂中的其他致AS成分也影響著冠心病的發生，對ASCVD風險的影響似乎主要取決于循環ApoB顆粒的濃度。在冠心病亞組中，隨著冠狀動脈病變嚴重程度的加重，血脂水平不斷升高，且主要以TC、ds-LDL-C、LDL-C、ApoB升高為主，而其中與冠狀動脈嚴重程度密切相關的2個血脂指標為LDL-C及ApoB，且ApoB與其相關性比LDL-C更為密切。同樣在另一項臨床研究中，比較了當ApoB與LDL-C含量不一致時，高ApoB低LDL-C組冠狀動脈病變支數明顯增多(P=0.017)，冠狀動脈病變更嚴重(P=0.034)；而低ApoB高LDL-C組冠狀動脈病變支數及嚴重程度差異不明顯(P>0.05)[22]。因此更加說明，動脈粥樣硬化和冠心病的主要致病因素為含ApoB的脂蛋白顆粒。

本研究的不足之處在于未進一步比較ApoB與LDL-C、TC、ds-LDL-C及非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)之間的關系，而國外已有研究比較在non-HDL-C與ApoB不一致情況下，兩者對冠心病風險的評估，結果發現與non-HDL-C相比，ApoB預測冠心病風險的價值更高[23]。本研究應該參考并同樣進行數據比較。而且TG在致動脈粥樣硬化上也有貢獻，本研究可能因納入病例不足，在冠心病分組及亞組中TG并無明顯差異，或許今后可以單獨選取高三酰甘油血癥的患者群體進行研究。

總之，ApoB可能是較LDL-C更敏感的致動脈粥樣硬化指標，其與冠心病的發生及冠狀動脈病變的嚴重程度相關度高。因此，在審查新的臨床建議和分配(組合)療法時，以及在設計和測試新的藥物干預時，應考慮ApoB。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

羅群華，熊家瑞：設計研究方案，實施研究過程；數據收集，分析整理；設計論文框架，撰寫論文；黎明江：提出研究思路，指導研究設計；修訂論文、論文審核；王鑫、楊政：進行文獻調研與整理，修訂論文