A型肉毒素聯合療法治療瘢痕疙瘩臨床療效和不良反應分析

劉萬紅 劉 芳 劉小婉 秦桂芝

深圳市龍華區中心醫院皮膚科，廣東深圳 518110

瘢痕疙瘩主要因為細胞外基質沉淀程度過大，進而誘發皮膚纖維化癥狀，皮損往鄰近未見異常的皮膚浸潤，并且邊界遠大于原本的損傷范疇。瘢痕疙瘩不僅會使得皮膚外觀受到影響，還會使患者出現疼痛與瘙癢的感覺，若患處是關節等位置，甚至會使患者關節的靈活性受到影響，進而使其生活質量顯著降低，導致患者產生不良的情緒[1]。而臨床上針對瘢痕疙瘩患者往往會選擇皮損內注射糖皮質激素的方式，可是僅僅運用這種方式，療效并不理想，并且一些患者的瘙癢情況未得到改善，瘢痕反跳幾率相對較高[2]。根據相關研究可知：A 型肉毒素（botulinum toxin type A，BTA）能夠實現創面的修復，降低瘢痕產生幾率，并且對瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖過程產生制約，但是相關研究機制仍待進一步探究[3]。因此本研究主要對比兩種治療方案的療效與不良反應等情況，這兩種治療方案分別是：A 型肉毒素聯合得寶松局部注射聯合外用透明質酸；單純得寶松局部注射聯合外用透明質酸。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年3 月～2018 年8 月我院收治的瘢痕疙瘩患者100 例為本次研究對象，隨機將患者分成觀察組和對照組，每組50 例，觀察組中男22例，女28 例；年齡18 ～60 歲，平均（36.3±6.3）歲；病程1 ～18 年，平均（5.26±3.22）年；對照組中男26 例，女24 例；年齡20～63歲，平均（38.6±5.2）歲；病程1 ～20 年，平均（6.03±3.42）年。兩組患者在一般資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經深圳市龍華區中心醫院倫理委員會批準并予以實施，患者及其家屬均同意并簽署知情同意書。

納入標準：入院前未在正規醫療機構進行治療；達到瘢痕疙瘩判斷依據，皮損1 ～5mm 厚；患者出現痛癢感；皮損面積不小于10cm2。

排除標準：在皮損90d 內進行過正規治療；患者存在精神障礙；患有內科疾病、系統性感染、腫瘤等，患者的免疫功能不足；皮損內感染；孕婦或是哺乳期女性[4]。

1.2 藥物與儀器

注射用A 型肉毒素（保妥適，Botox，100U/ 支，蘭州生物制品研究所，S10970037）；復方倍他米松注射液（1mL/ 支，重慶華邦制藥有限公司，300H22194）中有2mg 的倍他米松磷酸鈉、5mg 的二丙酸倍他米松；疼痛視覺模擬評分尺（北京清華紫光制藥廠）；透明質酸修護生物膜（滇虹藥業集團股份有限公司）。

1.3 方法

所有患者均接受寶松皮損內注射的治療方案，并且將劑量控制在0.2mL·cm-3，總注射量應≤1mL/ 人，并且注射頻次是28d/ 次，一共注射3 次，治療時間為3 個月，并且每天在患處外用透明質酸1 次。而觀察組在上述基礎上接受其他的治療，在首次得寶松注射后，及時在瘢痕疙瘩皮損鄰近皮膚進行A 型肉毒素的單次注射，并且憑借0.9% 生理鹽水2.5mL 將其稀釋到40U/mL，將注射點的間距控制在1cm，4U/ 點，總注射劑量應≤100U/ 人，治療時間為3 個月。將患者治療前后的療效信息與不良反應相關數據記錄下來，并且進行臨床照片的拍攝[5]，隨訪3 個月。

1.4 療效評價標準

（1）皮損反跳時長：患者接受過一系列的治療之后，若仍產生痛癢感覺，或這種感覺更加嚴重，亦或皮損厚度出現反跳現象。將自覺癥狀評估量表發放到每位患者的手中，指導其填寫，填寫頻次是7d/ 次，并且在患者治療完成之后，進行評估量表的統計與分析，在患者離院3 個月之后進行反跳隨訪。

（2）皮損厚度測定：憑借彩超的方式檢測瘢痕疙瘩皮損厚度在治療之前與治療之后的對比差異，所有皮損均檢查3 個點，最終以平均值為準[6]。

（3）痛癢感檢測：判斷痛癢改變的方式是視覺模擬評分法（VAS），依照病患自判的痛癢程度進行分數的評估。評判標準是游動標尺，總長10cm，10cm 表示痛癢程度最為劇烈，而0 代表并不存在痛癢的感覺。VAS 進行的頻次是1 個月/ 次。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者在治療前后VAS值情況比較

結果顯示，兩組患者在治療前VAS 值相比差異無統計學意義（P＞0.05），經過不同方式治療后兩組患者VAS 值均有所下降，觀察組患者VAS 值呈逐漸下降趨勢，對照組患者在治療后30d 下降明顯，在60d，90d 后VAS 值呈上升狀態，治療后60d，90d 兩組患者VAS 值，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者在治療前后皮損厚度情況比較

結果顯示，經過不同方式治療后，兩組患者較治療前皮損厚度均有所下降，但觀察組患者下降的幅度顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者在治療前后VAS值比較情況（，分）

表1 兩組患者在治療前后VAS值比較情況（，分）

組別 治療前 治療后30d 治療后60d 治療后90d F P觀察組 8.48±0.93 5.42±0.58 4.75±0.91 4.19±0.72 3.245 ＜0.05對照組 8.62±0.54 6.29±0.63 7.13±0.27 7.64±0.68 4.032 ＜0.05 t 0.254 5.266 8.936 8.952 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組患者在治療前后皮損厚度比較情況（，mm）

表2 兩組患者在治療前后皮損厚度比較情況（，mm）

組別 治療前 治療后30d 治療后60d 治療后90d F P觀察組 4.71±1.12 4.35±0.61 3.64±0.91 2.54±0.73 5.003 ＜0.05對照組 4.82±0.91 4.23±0.36 4.42±0.67 4.11±0.51 5.142 ＜0.05 t 0.365 1.236 5.063 6.114 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 兩組患者SCL-90評分比較情況（分）

表3 兩組患者SCL-90評分比較情況（分）

組別 治療前 治療后7d 治療后14d 治療后90d F P觀察組 22.71±1.12 32.35±6.35 53.64±7.91 78.25±6.25 36.425 ＜0.05對照組 22.82±0.91 30.25±6.58 44.42±6.67 68.52±5.24 30.438 ＜0.05 t 0.635 5.524 8.054 15.245 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 兩組患者不良反應發生比較情況（%）

2.3 兩組患者皮損反跳時間比較

依照癥狀自評量表（SCL-90）對患者進行分析，所有病患在第一次治療結束7d 之后，痛癢癥狀都顯著緩解，并且皮損硬度降低，可在注射14d 之后，對照組患者的痛癢表現出反跳趨勢，并且皮損厚度漸漸增大。而觀察組病患并未出現反跳癥狀，并且經過3 個月的一系列之后，各項癥狀均顯著緩解，離院3 個月之后，觀察組患者中只有3 例患者出現瘢痕疙瘩皮損周圍個別區域痛癢的情況。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

結果顯示，觀察組患者的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

激素局部皮損內注射能夠在一定程度上使成纖維細胞增殖受到制約，進而使細胞外基質成分與合成膠原的功能弱化，影響生長因子阻（TUF-R1）的轉化，而膠原酶的合成也能夠得到促進，因此強化膠原，進而實現針對瘢痕疙瘩患者的治療效果[7]。痕疙瘩復發的幾率相對較高，并且依照本科臨床數據可知：簡單的皮損內注射激素后，短時間內能夠顯著改善瘢痕疙瘩皮損癥狀，可在大概20d 之后，基本都會出現皮損厚度、痛癢覺復發的現象[8]。因此，學界專家提出瘢痕疙瘩務必依照患者的實際狀況，運用手術或是激素等方式進行治療[9]。

目前還未有相關研究揭示瘢痕疙瘩的產生機理，由于前胸、肩部以及肩腳區等張力較大的區域發病率較高，這就表示局部張力過度提高會誘發瘢痕疙瘩[10]。并且相關研究揭示：弱化皮膚張力能夠使瘢痕的治療效果提升，并且具備一定的預防效果[11]。目前學界已經提出，降低肌肉張力能夠有助于瘢痕內成纖維細胞的凋亡與增殖兩者之間的關系達到一種和諧、均衡的狀態，進而有效防治瘢痕[12]。A 型肉毒素是典型的神經毒素，憑借制約神經- 肌肉接頭的乙酰膽堿合成的方式，能夠誘發局部橫紋肌麻痹，進而避免由于肌肉牽拉所導致的皮膚張力，最終弱化瘢痕張力，使瘢痕附近炎癥產生的幾率顯著減小[13]。根據相關研究可知：A 型肉毒素可以讓大部分瘢痕疙瘩成纖維細胞被控制在非增殖期（G1期與G0 期），而TGF-β1 的表達同樣會被顯著抑制，并且TGF-β1 在此類疾病中發揮著非常關鍵的調節作用，和瘢痕組織沉積嚴重與纖維化癥狀的產生等存在很大的關聯性[14]。僅運用肉毒素方案進行治療的患者，只有少數患者的臨床療效較為理想。此外，因為瘢痕疙瘩會使患者產生較為嚴重的痛癢感，進而影響其正常生活與工作，所以在治療過程中一定要重視患者痛癢感的改善[15]。A 型肉毒素能夠使得患者痛癢感得到顯著緩解，可其療效機理并未明確。根據相關研究已知：瘢痕疙瘩痛癢感的影響因素包括P 物質的表達，A 型肉毒素可以在感覺神經末梢與非膽堿能神經元上發揮作用，進而使P 物質的釋放受到制約[16]。另外，翻閱相關研究得知針對病理性瘢痕患者運用肉毒素進行診治，其不良反應發生率相對較低，并且其安全性與有效性非常顯著[17]。因此，本研究采取A 型肉毒素皮損區域附近注射與得寶松局部注射、透明質酸外用的綜合性方案來對患者進行治療，進而使其固性痛癢感得到顯著緩解。

根據本研究數據可知：所有患者在VAS 評估、答題觀察、皮損厚度等各個層面上都相對接受治療之前有顯著改善，并且觀察組的臨床效果顯著高于對照組（P＜0.05），痛癢感也較對照組更快得到緩解（P＜0.05），患者對療效的滿意度也更高（P＜0.05），不良反應產生幾率同樣明顯較低（P＜0.05）。

綜上所述，相對于單純使用得寶松與外用透明質酸的治療方案而言，A 型肉毒素外用、得寶松局部注射、外用透明質酸的方案，在治療病理性瘢痕疙瘩患者的方面，其臨床效果更佳，并且能夠更好地緩解患者的痛癢感，安全性更高[18]。