特布他林聯合布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病對炎癥因子及炎癥介質的影響

李柱棠 顏運明 杜寶民

南方醫院太和分院內科，廣東廣州 510540

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸系統疾病，有極高的發病率和病死率，且發病率呈逐年上升趨勢[1-3]。慢性阻塞性肺疾病的發病與疾病進展與免疫密切相關，霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病具有廣泛的應用前景[4-6]。硫酸特布他林霧化液與吸入用布地奈德混懸液均是霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病的理想劑型。然而，目前有關特布他林聯合布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究鮮有報道，其作用機制尚不明確。為此，我院開展本研究旨在探討特布他林聯合布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病對炎癥因子及炎癥介質的影響，為臨床治療慢性阻塞性肺疾病提高科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經過南方醫院太和分院倫理學委員會批準。選取2016 年1 月～2018 年12 月我院新診斷慢性阻塞性肺疾病患者80 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組40 例。觀察組男32 例，女8 例；年齡48 ～79 歲，平均（66.5±5.2）歲；病程1 ～3 年，平均（1.87±0.24）年。對照組男30 例，女10 例；年齡48 ～80 歲，平均（66.5±5.3）歲；病程1 ～3 年，平均（1.84±0.27）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

參照慢性阻塞性肺疾病全球倡議機構制定《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預防的全球策略（2016 年）》中慢性阻塞性肺疾病的診斷標準[7-8]。

1.3 病例入選標準

1.3.1 納入標準 符合上述診斷標準；近3 個月未使用過糖皮質激素；近期未參加過其他臨床研究；知情并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 妊娠期及哺乳期婦女；哮喘、呼吸衰竭等疾病患者；近1 個月全身感染。

1.3.3 其他標準 符合脫落、剔除、終止、中止和退出標準。

1.4 治療方法

對照組給予2.00mL：5.00mg 硫酸特布他林 霧 化 液（AstraZenecaAB，H20140108）霧 化 吸入，3 次/d，連續治療2 個月。 觀察組在此基礎上給予2.00mL：2.00mg 吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，H20140474）霧化吸入，2 次/d，連續治療2 個月。

1.5 觀察指標

基線期與治療后2 個月（治療后）測定患者FEV1、FEV1 predicted、FEV1/FVC[9-10]。

基線期與治療后抽取患者清晨肘靜脈血4mL，采用全自動生化分析儀及其配套試劑測定患者血清EOS、CRP、IL-2、CD3、CD4、CD8 水平。

1.6 統計學方法

所有數據均經SPSS20.0 統計學軟件進行處理。計量資料若呈正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以（）表示；計數資料采用χ2檢驗，以[n（%）] 表示；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 試驗完成情況

觀察組和對照組中無一例剔除、脫落。因此，80 例納入全分析集（full analysis set，FAS），80 例納入符合方案集（per protocol set，PPS）。

2.2 基線期與治療后兩組肺功能指標比較

基線期，兩組FEV1、FEV1 predicted、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FEV1、FEV1 predicted、FEV1/FVC 顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 基線期與治療后兩組血清EOS、CRP、IL-2水平比較

基線期，兩組血清EOS、CRP、IL-2 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清EOS、CRP 水平顯著低于對照組，觀察組血清IL-2 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 基線期與治療后兩組T細胞亞群比較

基線期，兩組血清血清CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種以持續氣流受限為特征的疾病，疾病發展過程伴有不完全可逆的氣流受限，氣流受限的病理學基礎是氣道對不同有害顆粒和氣體刺激引發的異常炎癥反應[11-12]。硫酸特布他林霧化液通過霧化器給藥，其活性成份為特布他林，特布他林通過選擇性興奮β2受體，從而擴張支氣管、增加黏液纖毛清潔功能、加速黏液分泌物的清除，進而減輕氣流阻塞、氣道高反應性，續而發揮治療慢性阻塞性肺疾病的作用[13]。由此，本試驗經過多方面考量，最終選取已被臨床廣泛用于治療慢性阻塞性肺疾病的支氣管舒張藥、黏液溶解劑——特布他林作為常規用藥，與布地奈德作對照。

表1 基線期與治療后兩組肺功能指標比較

表1 基線期與治療后兩組肺功能指標比較

組別 FEV1（L/s） FEV1 predicted（%） FEV1/FVC（%）基線期 治療后 基線期 治療后 基線期 治療后觀察組（n=40） 1.13±0.16 1.98±0.20 51.06±7.82 64.94±5.38 49.67±3.21 63.37±5.73對照組（n=40） 1.19±0.14 1.54±0.22 51.10±6.17 55.45±8.47 48.10±4.83 55.52±5.14 t 1.784 9.359 0.025 5.981 1.712 6.449 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 基線期與治療后兩組血清EOS、CRP、IL-2水平比較

表2 基線期與治療后兩組血清EOS、CRP、IL-2水平比較

組別 EOS（×109/L） CRP（mg/L） IL-2（pg/mL）基線期 治療后 基線期 治療后 基線期 治療后觀察組（n=40） 0.72±0.13 0.22±0.06 27.17±4.53 9.27±3.89 29.59±7.76 38.35±6.05對照組（n=40） 0.75±0.15 0.50±0.03 27.10±6.29 14.45±4.26 30.30±5.67 32.71±4.78 t 0.955 26.398 0.057 5.679 0.467 4.626 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 基線期與治療后兩組T細胞亞群比較

表3 基線期與治療后兩組T細胞亞群比較

組別 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8基線期 治療后 基線期 治療后 基線期 治療后 基線期 治療后觀察組（n=40） 54.60±7.27 65.08±5.02 26.09±4.87 39.46±8.76 27.57±4.50 30.77±3.41 0.98±0.19 1.42±0.16對照組（n=40） 54.51±6.30 60.25±5.13 26.71±5.42 33.10±5.39 27.58±3.12 27.91±2.80 0.97±0.16 1.12±0.12 t 0.059 4.256 0.538 3.910 0.011 4.099 0.254 9.486 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

復習文獻發現，慢性阻塞性肺疾病的發生、進展的免疫學機制已經逐步明確[14-15]：（1）T 細胞亞群、中性粒細胞及其他細胞因子等炎癥因子及炎癥介質在引發、維持、加重慢性阻塞性肺疾病過程中起了重要作用。（2）炎癥因子及炎癥介質的浸潤和失調引起慢性阻塞性肺疾病患者氣流阻塞、氣道高反應性，從而導致慢性阻塞性肺疾病患者表現出氣急、氣短及咳嗽等癥狀。由此可見，炎癥因子及炎癥介質在慢性阻塞性肺疾病中作用機制已經逐步明確，上述一系列機制推進了慢性阻塞性肺疾病的免疫治療。

本研究結果顯示，基線期，兩組FEV1、FEV1 predicted、FEV1/FVC 比較，差異無統計學意義；治療后，觀察組FEV1、FEV1 predicted、FEV1/FVC 顯著高于對照組，差異有統計學意義。提示，與單純特布他林相比，特布他林聯合布地奈德可更有效改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能指標。本研究結果顯示，基線期，兩組血清EOS、CRP、IL-2、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 水平比較，差異無統計學意義；治療后，觀察組血清EOS、CRP 水平顯著低于對照組，觀察組血清IL-2、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義。提示，與單純特布他林相比，特布他林聯合布地奈德可調控慢性阻塞性肺疾病患者血清炎癥因子及炎癥介質水平。復習文獻發現，吸入用布地奈德混懸液其活性成份為布地奈德，布地奈德能通過增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性來抑制炎癥因子及炎癥介質等活性物質的生成。因此，筆者有理由認為特布他林聯合布地奈德具有協同作用，二者通過調控慢性阻塞性肺疾病患者血清炎癥因子及炎癥介質水平來減輕氣流阻塞、減輕氣道高反應性、改善肺通氣功能，從而發揮治療慢性阻塞性肺疾病的作用。

綜上所述，本研究探討了特布他林聯合布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病對炎癥因子及炎癥介質的影響。