BAP1及其對透明細胞腎細胞癌的抑制作用

吳 瑩，李學英，潘有福

(遵義醫科大學 醫學遺傳學教研室暨貴州省基因檢測與治療特色重點實驗室，貴州 遵義 563099)

腎癌，也稱腎細胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)，在泌尿系統腫瘤中位居第三[1]，也是全世界10種最常見的癌癥之一[2]，發病率約占全世界成人惡性腫瘤的3%[3]，且發病率逐年升高。其中約有80%的腎癌是透明細胞腎細胞癌(Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)[4]。ccRCC主要依靠手術治療[2]，但由于其早期發生轉移，轉移患者治療依賴于分子靶向治療等，對于轉移患者來說面臨著耐藥性制約療效的問題[5-9]，因此，徹底弄清楚透明細胞腎細胞癌發生發展的機制，有助于透明細胞腎細胞癌的治療。

BAP1是BRCA1相關蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)，是一個腫瘤抑制因子，近年來的研究揭示了其與透明細胞腎細胞癌的發生發展存在某種關系[10-11]。因此，本文針對BAP1在透明細胞腎細胞癌發生發展中的作用進行綜述和展望。

1 BAP1的結構

BAP1位于3p21.1，編碼一個由729個氨基酸組成的蛋白質BAP1。BAP1由N-泛素羧基水解酶(Ubiquitin C-terminal hydrolases,UCH)結構域(第1-250AA)、HCF-1結合結構域(HCF-1-binding domain,HBM)(第363-366AA)和兩部分核定位信號(Nuclear localisation signal,NLS)(第656-661AA和717-722AA)組成[10,12](見圖1)。

(據Murali[2013年]修改)。圖1 BAP1蛋白的結構

2 BAP1的生物學功能

BAP1是一個去泛素化酶[13-14]，最初被鑒定為與乳腺癌基因1(Breast cancer gene 1，BRCA1)的RING結構域相互作用的蛋白質[15]，它通過去泛素化作用參與基因轉錄調控、表觀遺傳調控、DNA損傷修復等過程，從而發揮其抑癌作用[10-11](見圖2)。

2.1 去泛素化作用 目前已發現人類的100多個去泛素化酶。根據序列和結構相似性可分為5個亞家族：泛素羧基末端水解酶家族(Ubiquitin C-terminal hydrolases,UCHs)、泛素特異性蛋白酶家族(Ubiquitin-specificproteases,USPs)、卵巢腫瘤蛋白酶家族(Ovarian tumour proteases,OTUs)、Josephins家族以及JAB1/MPN/MOV34金屬酶家族(JAMMs)[16-17]。……