腎功能進展相關危險因素的病例對照與對應分析研究

卓 琳，劉丁陽，馬藝菲，汪秀英，卓 朗

隨著人口老齡化，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的患病率在全球呈現上升趨勢，已成為嚴重公共衛生問題[1-3]。因慢性腎臟病早亡所致生命損失年上升率排名第3(82%)，僅次于艾滋病(96%)和糖尿病(93%)，是降低人群生命質量的重要原因[4]。研究表明，高血壓病、糖尿病是CKD的危險因素[5-8]。這些研究多以CKD患者為病例組，可能存在臨床治療以及生活行為改變帶來的新舊病例偏倚，結果也難以直接應用到健康人群中開展一級預防。本研究擬選符合腎功能進展且估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)>60 mL/min/1.73 m2的健康體檢者為病例組，探索腎功能進展的相關危險因素，探索CKD的病因，延緩腎功能下降，并進一步應用到健康人群中開展一級預防，提高人群的生命質量。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究使用2005-2012年徐州中心醫院健康體檢中心的資料。納入標準為8年中至少進行4次體檢者，體檢間隔時間為1年，排除資料不全者。eGFR為因變量(y)與年份(x)回歸，回歸系數b表示年eGFR下降量，b<-5定義為病例組。對照組為性別相同、年齡相差<3歲且eGFR無下降趨勢者(b>0)。兩組在入選起點時eGFR均>60 mL/min/1.73 m2，相差絕對值<15 mL/min/1.73 m2。最終入選病例組713人次，1∶2配得對照組1 426人次。兩組研究對象的一般資料比較見表1。兩組的年齡、性別均衡可比；病例組的8年平均eGFR低于對照組，血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮高于對照組，表明研究對象的選擇符合設計要求。

1.2方法 (1)體格檢查：體檢者隔夜禁食10 h，于次日清晨現場抽取空腹靜脈血，留取中段尿液標本，由體檢中心專業人員按照標準規程，測量身高、體質量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，計算脈壓(pulse pressure，PP)及體質量指數(body mass index，BMI)。(2)實驗室檢查：血液標本使用分離膠促凝管采血后離心3 500 r/min，10 min后取血清，采用全自動生化分析儀(7600型，日本日立公司)進行檢測。測量SCr、尿素氮、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血漿黏度(plasma viscosity，PV)等指標。

表1 兩組研究對象一般資料比較

eGFR：估算腎小球濾過率；SCr：血肌酐. 與對照組比較，☆：P<0.05.

1.3eGFR估算及腎功能進展定義 eGFR是評價腎功能的重要指標之一，eGFR計算采用適用中國人的改良腎臟病飲食(modification of diet in renal disease, MDRD)公式[9]。腎功能進展定義為年均eGFR下降≥5 mL/min/1.73 m2或開始腎臟替代療法[10]。

eGFR(mL/min/1.73 m2)=175×Scr-1.234×Age-0.179×0.79(女性)

1.4血壓等級和高PV定義 參考JNC7及2017 ACC/AHA高血壓指南血壓分層將血壓分為5級(單位：mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)，1級(SBP<120且DBP<80)，2級(120≤SBP≤129且DBP<80)，3級(130≤SBP≤139或80≤DBP≤89)，4級(140≤SBP≤159或90≤DBP≤99)，5級(SBP≥160或DBP≥100)。PV>1.61 mPa·s為高PV。

2 結 果

2.1臨床資料比較 兩組人群的SBP，DBP，LDC-C，HDL-C，FPG，TC，TG，BMI及PP比較，差別均無統計學意義(均為P>0.05)；病例組和對照組的PV分別為(1.55±0.05)和(1.54±0.05)mPa·s，差別有統計學意義(P<0.05)；兩組的血壓分級差別也有統計學意義(P<0.05)，具體見表2。

2.2多因素條件Logistic回歸分析 以是否腎功能進展作為因變量，以年齡、性別、PV、血壓分級作為自變量進行條件Logistic回歸分析，結果顯示，PV(OR=9.602，95%CI=1.583～58.256，P<0.05)、血壓分級5級(OR=1.368，95%CI=1.011～1.894，P<0.05)為腎功能進展的獨立危險因素(表3)。

2.3對應分析 以是否腎功能進展和是否高PV與血壓等級行對應分析，結果顯示對應分析的前兩個特征根λ1、λ2累計貢獻率達91.5%，因而用第一因子負荷(Dim1)和第二因子負荷(Dim2)表示的因子負荷圖幾乎可以表達原始資料的全部信息，解釋血壓等級(列因素)與腎功能PV(行因素)的相應關系。行因素與列因素的因子負荷及其因子負荷圖見表4及圖1。

表2 兩組研究對象的臨床資料比較

1 mmHg=133.3 Pa. 表中血壓分級的數據為n(%). SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；PV：血漿黏度；FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；BMI：體質量指數；PP：脈壓. 組間比較，☆：P<0.05.

3 討 論

本研究應用病例對照研究方法發現，PV在單因素和多因素Logistic回歸分析中結果穩定，認為PV可能是腎功能進展的獨立危險因素。本課題組早期在橫斷面研究中發現高PV與慢性腎臟病的患病率相關的證據[11-13]。在腎功能下降危險因素中，PV的OR值高達21.73，居危險因素首位[14]。

表3 腎功能進展影響因素的多因素條件Logistic回歸分析結果

PV：血漿黏度.

表4對應分析行因素與列因素的因子負荷

Tab 4Correspondence analysis factor load of the line factor and column factor

腎功能PV行因素Dim1Dim2血壓等級列因素Dim1Dim2腎功能正常 PV正常0.188-0.1131級-0.332-0.124腎功能正常 高PV-0.878-0.6332級0.445-0.148腎功能進展 PV正常-0.1840.3223級0.288-0.038腎功能進展 高PV-0.2240.2844級-0.081-0.0965級-0.0640.697

PV：血漿黏度.

PV：血漿黏度. 腎功能進展 高PV和腎功能進展 PV正常與血壓5級有較強的聚集性，腎功能正常 高PV與血壓3級及4級有較強的聚集性，腎功能正常 PV正常與血壓1級及2級有較強的聚集性.圖1 腎功能PV與血壓等級的對應分析因子負荷圖Fig 1 Correspondence analysis factor load diagram of renal function blood viscosity and blood pressure level

Sugimori等研究發現，PV與肌酐清除率呈負相關關系，與尿白蛋白排泄率呈正相關關系[15]，二者分別是腎功能下降、蛋白尿的獨立危險因素[16-17]，說明PV會影響腎臟功能，最終導致腎損傷。文獻報道，高PV是引發腎病綜合癥的誘因[14]。曾一芹等對50例腎病綜合癥患者和56例正常對照組進行血液流變12項指標檢測并觀察其變化現象，結果顯示PV明顯增高，血液流變性有明顯的異常變化[18]。這些研究都采用了病例對照研究，揭示了二者之間存在關聯，本研究結論與之一致。

也有文獻表達了不同的看法。Bugan等研究40例CKD兒科患者和21例健康對照組，結果顯示病例組PV顯著低于對照組[16]。原因可能是研究對象的特殊性，兒科患者與一般人群存在較大差異；該方法選用的是已患病的兒科患者，可能存在臨床及藥物治療帶來新舊病例的偏倚。而本研究的健康體檢者初始eGFR均>60 mL/min/1.73 m2，未進入CKD期，未接受臨床及藥物治療和相關生活行為改變，在一定程度上減少了新舊病例奈曼偏倚。

PV引起腎功能進展的機制尚不清楚，可能與以下三方面有關：(1)PV是微循環的主要決定因素。高PV會導致血脂沉積、血管壁加厚，造成血管阻力增加，使血流減慢[15,19-20]，引起臟器供氧不足[21]，進而導致腎功能損害[17]。(2)PV增高、紅細胞聚集增高會使機體處于高凝狀態，可能導致腎小球內微血栓形成，損傷腎小球，同時又激活了纖溶系統，造成纖維蛋白沉積在腎小球內，進一步加重了腎小球硬化[18]。(3)不良的生活方式可通過高PV引發慢性病。研究表明，吸煙、大量食用高脂食物以及缺乏運動都會導致PV增高[19-20]，而高PV會引起腎功能下降。

本研究發現，暴露在較小的PV差值下，腎功能即可產生較大的影響。本研究中，病例組與對照組PV僅相差0.01 mPa·s，但多因素Logistic回歸分析顯示，OR值高達9.602。推測可能是因為健康體檢要求禁食10 h，此時人體內環境趨于穩定，血液高黏滯狀態已被機體代謝恢復。此時較小的差異可能表示恢復前較大的差異，可能具有潛在的病理學意義。PV晝夜變化較大，而且和運動及飲食密切相關[22-23]，暴飲暴食、高糖高脂、吸煙、酗酒等不良生活習慣會使血液高黏滯等異常生化指標持續時間延長，加重人體的調節負擔，透支人體的調節能力，經過日積月累對器官造成損傷。這種損傷有可能像潮汐沖擊堤岸一般，體檢時間正好是潮水退去的時候，此時人體內環境趨于穩定，降低了PV與腎功能的關聯，即非靜息狀態下高PV可造成危害，臨床上將這種損傷形象地表達為“潮汐損害”。文獻指出，每日禁食時間越長，小鼠的健康和壽命就越長。從另一方面可支持潮汐理論[24]。但本推測是否合理，有待進一步證實。

此外，本研究發現，血壓等級達到5級是腎功能進展的危險因素，推測過高的血壓等級會影響腎功能進展，加劇腎功能的損傷。丁素英等的研究也支持本觀點，表明血壓過高是腎功能減退的獨立危險因素[25]。匡澤民等的研究也顯示，血壓過高與早期腎損害相關[26]。

綜上所述，PV和高的血壓等級與腎功能進展的相關性具有穩定性，因此很可能具有獨立的診斷價值和一級預防意義。