代謝綜合征對上尿路尿路上皮癌根治切除術后預后的影響

孫雄林, 陳少豪, 鄭建鵬, 呂金星, 許 寧, 魏 勇

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是發生于腎盂及輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤，占所有泌尿道上皮癌的5%～10%[1]。迄今為止，一些研究已經發現UTUC術后復發的危險因素，包括腫瘤多灶性、腫瘤分期、分級及腎積水等[2-4]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓為主要癥狀、嚴重影響人群身心健康的臨床征候群。相關研究證實，MS與泌尿系腫瘤的發生、發展及預后具有相關性[5]。Montella等回顧性研究顯示，MS患者發生膀胱尿路上皮癌(urinary bladder cancer，UBC)的風險是非MS人群的2倍，其中最顯著的危險因素是糖尿病(OR=2.2)[6]。本研究回顧性分析91例接受根治術的UTUC患者的臨床資料，對MS與UTUC術后預后的相關性進行探討。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2011年1月—2015年12月于筆者醫院泌尿外科住院治療的UTUC患者91例，男性59例，女性32例，年齡(63.8±10.7)歲(32～85歲)。納入標準：(1)行根治性腎輸尿管切除手術；(2)術后病理證實為UTUC。排除標準：(1)術前已發現腫瘤遠處轉移；(2)術前發現伴有膀胱腫瘤及既往膀胱腫瘤病史；(3)伴有其他系統腫瘤；(4)病情危重及肝腎功能不全；(5)隨訪時間<6月；(6)缺乏重要指標數據者，如腹圍、血糖、血脂。Ta～T1期患者23例，T2期患者11例，T3期患者48例，T4期為9例。MS的診斷參照2017版中國2型糖尿病防治指南中MS的診斷標準[7]。所有患者均知情同意。

1.2方法 收集患者的年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、腹圍、高血壓、高血糖[空腹血糖≥ 6.1 mmol/L 或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者]、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、臨床病理分期、腫瘤位置、淋巴結受累等影響UTUC術后預后的因素。所有患者均由同一名醫師主刀進行手術。術后第1年每3月、第2年至第5年每6月、第6年后每年隨訪1次。行膀胱鏡檢查評估膀胱內復發情況，行CT掃描評估遠處轉移及對側上尿道情況。經活檢病理證實的膀胱癌定義為膀胱內復發。腫瘤特異性生存時間定義為UTUC患者行根治術后至隨訪期間內因腫瘤相關疾病而死亡的時間。以電話的方式進行隨訪，隨訪內容包括是否存活、病情有無進展等情況。隨訪終點為患者出現膀胱復發、遠處轉移、死亡或者觀察時間結束。

1.3統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法分析根治術后總生存率及腫瘤特異性生存率。采用單因素及多因素Cox比例風險模型進行分析，篩選出對預后有獨立意義的指標。P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 全組患者BMI為(22.7±2.9),腹圍為(91.1±9.6)cm?；颊叩囊话阗Y料見表1。術后復發43例。截至2018年2月，隨訪終點仍有45例患者存活，隨訪時間中位數為38.5月(6～81月)。腫瘤術后復發率為47.2%。高血糖組30，60月總生存率分別為44.4%及29.6%，非高血糖組則分別為69.8%及57.3%。HDL-C<1.04 mmol/L組30， 60月總生存率分別為41.2%及37.4%，HDL-C≥1.04 mmol/L組為77.6%及55.1%。T1～2組30，60月總生存率為79.4%及35.3%，T3～4組為49.1%及22.8%。淋巴結轉移組30，60月總生存率為20.0%及0%；淋巴結無轉移組為65.4%及30.9%。

2.2腫瘤特異性生存的影響因素分析 在單因素分析中，腹圍、高血糖、空腹HDL-C、MS、腫瘤臨床T分期及淋巴結轉移與預后不良有顯著相關。多因素分析顯示，高血糖病史、低空腹HDL-C、腫瘤臨床T分期和淋巴結轉移是影響腫瘤特異性生存的獨立危險因素(表2，圖1)。

2.3總體生存預測的影響因素分析 在單因素分析中，體質量指數、腹圍、高血糖、空腹HDL-C、MS、腫瘤臨床T分期、淋巴結轉移與預后不良有關。而在多因素分析中，高血糖、低空腹HDL-C、腫瘤臨床T分期和淋巴結轉移是影響總生存的獨立危險因素(表3，圖2)。

表1 患者的一般資料

BMI：體質量指數；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

表2 單因素-多因素Cox回歸分析腫瘤特異性生存的影響因素

BMI：體質量指數；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.圖1 UTUC根治性切除術后腫瘤特異性生存的K-M曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of tumor-specific survival of UTUC after surgery

變 量單因素分析HR(95% CI)P多因素分析HR(95% CI)P性別(男性 vs 女性)1.224(0.681～2.199)0.500年齡(<65歲 vs ≥65歲)1.469(0.826～2.613)0.191 BMI(<24 kg/m2 vs ≥24 kg/m2)1.930(1.084～3437)0.0261.176(0.511～2.708)0.703腹圍(男<90 cm,女<85 cm) vs (男≥90 cm,女≥85 cm)2.003(1.086～3.692)0.0261.501(0.658～3.422)0.334高血壓病(否 vs 是)1.572(0.853～2.899) 0.147高血糖(否 vs 是)2.304(1.228～4.322) 0.0093.570(1.563～8.153)0.003空腹TG(<1.70 mmol/L vs ≥1.70 mmol/L)1.259(0.656～2.416)0.488空腹HDL-C (≥1.04 mmol/L vs <1.04 mmol/L)2.308(1.260～4.228)0.0072.546(1.154～5.618)0.021代謝綜合征(否 vs 是)2.213(1.239～3.952)0.0071.479(0.545～4.013)0.443臨床T分期(T1～2vs T3～4)7.852(2.396～25.735)0.00111.431(2.973～43.952)0.000淋巴結轉移(陰性 vs 陽性)6.990(3.317～14.731)0.0005.369(2.200～13.101)0.000腫瘤部位(單部位 vs 多部位)1.559(0.829～2.933)0.169

BMI：體質量指數；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.圖2 UTUC根治性切除術后總體生存的K-M曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival of UTUC after surgery

3 討 論

UTUC臨床發病率較低，其臨床癥狀多樣，多數患者以血尿為主訴就診，但早期缺乏典型的臨床癥狀，因此發現時多為中晚期。迄今為止，一些研究已經發現UTUC術后復發的可能危險因素，包括腫瘤多灶性、腫瘤分期和分級、淋巴血管侵犯、伴發膀胱癌、腎積水、糖尿病等[2-4]。然而，由于各個研究的納入標準、樣本大小及隨訪時間不同，同一個危險因素在不同的研究中對UTUC術后復發的關聯性呈現不同的表現，故根治性切除術后預后的危險因素尚無定論。

本研究結果顯示，年齡及性別對患者的預后沒有顯著影響，與文獻報道一致[8]。但是也有部分研究提出不同的意見。Shimamoto等發現，年齡≥67歲是膀胱內復發的獨立危險因素[9]。一項納入2 163例患者的研究發現，年齡是UTUC患者腫瘤特異性死亡和腫瘤復發的獨立危險因素。一項薈萃研究分析發現，男性是UTUC術后預后的獨立危險因素[10]。

本研究結果表明，腫瘤的位置與預后無顯著關聯。Zigeuner等研究了腫瘤位置與預后的關系，發現輸尿管腫瘤是膀胱內復發的獨立預測因子[11]。在一項中位隨訪時間為38月的研究指出，較腎盂腫瘤而言，輸尿管腫瘤是術后發生膀胱內復發的獨立危險因素。然而，Raman等研究發現，輸尿管腫瘤與腎盂腫瘤在術后復發方面無統計學差異。目前腫瘤的部位與預后的關系仍需要進一步探討[12]。

既往的研究報道指出，腫瘤臨床病理分期是膀胱內復發的獨立危險因素。Hisataki等認為病理分期是術后膀胱內復發的獨立影響因素，低分期的術后膀胱復發率往往高于高分期疾病[13]。Terakawa等的研究表明，病理分期是根治術后發生膀胱內復發的重要預測因子[14]。本研究結果與此基本一致。但由于本研究中T2期的病例數較少，無法表現出明顯的相關性。此外，那些被認為具有侵襲性惡性潛能的高分期腫瘤的患者在發生膀胱內復發之前可能死于UTUC，這也可能影響了膀胱復發的發生[13]。

在單因素分析中，MS對患者預后有影響；但多因素分析顯示，MS并非UTUC預后的預測因子。同時，本研究對MS中各因素進行分析發現，高血糖及HDL-C(<1.04 mmol/L)是UTUC術后預后的獨立危險因素。糖尿病是一種在全球范圍內流行的慢性病，可引起心血管疾病、視網膜改變、神經病變等并發癥，嚴重影響人類身體健康。目前有較多文獻研究顯示，糖尿病與腫瘤的發生發展密切相關，并影響腫瘤預后。Hwang等的研究表明，糖尿病是UTUC患者術后膀胱內復發和無進展生存的獨立預測因子[15]。在同一中心進行的另一項研究評估了糖尿病與UTUC之間的關系，結果顯示，糖尿病是UTUC術后無復發生存的獨立預測因子。Cho等研究發現，糖尿病是根治性切除術后膀胱內復發的獨立危險因素[16]。本研究結果與上述報道一致。目前糖尿病對UTUC預后的影響機制尚不明確。其可能機制如下：(1)糖尿病患者體內存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平的情況。長期暴露于高胰島素血癥或高血糖誘導腫瘤細胞增殖和轉移，同時高血糖能使人體產生大量氧自由基，誘導DNA損傷，使細胞更容易發生癌變[17]。IGF-1容易誘導細胞增殖并抑制細胞凋亡，IGF-1升高可誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過表達，而VEGF是腫瘤新生血管形成的重要因素[18]。(2)可能涉及糖尿病性腎病中尿路上皮的結構改變。鈣黏蛋白是參與細胞識別、遷移、粘附等多種功能的膜糖蛋白。Singh等的研究發現，暴露于糖化蛋白的大鼠腎細胞中鈣粘蛋白的分布和數量均下降[19]。Muramaki等的研究發現，E-鈣蛋白低表達與UTUC患者預后不良有關[20]。

有研究發現，血脂水平可影響腫瘤的發生發展。當HDL-C>55.3 mg/dL時，人群患癌的風險降低11%[21]。另一項研究發現，低HDL-C(<40 mg/dL)或高TG/HDL-C是胃癌患者淋巴轉移的獨立危險因素。本研究發現，血清 HDL-C 水平異常與UTUC預后相關，其可能機制為：HDL通過影響致炎介質參與腫瘤的發生和發展；血液中高濃度不飽和脂肪酸容易被氧化成脂質過氧化物，導致自由基產生過多，從而使DNA發生氧化和交聯，最終導致正常細胞發生癌變。而HDL可以通過自身攜帶的酶類及膽固醇逆轉運等作用而減少脂質過氧化物的產生，并且HDL自身即具有中和致癌物質的作用；HDL還可以通過調控細胞凋亡和影響細胞周期中促分裂原活化蛋白激酶信號轉導通路途徑，繼而與惡性腫瘤的發生產生關系；HDL-C通過降低瘦素和纖溶酶原激活物抑制劑1的表達水平，促進腫瘤的發生發展[22]。

本研究存在一定局限性。首先，作為單一中心的相對少見疾病的回顧性研究，樣本量較小。其次，研究沒有評估高血糖及血脂異常的持續時間、術后高血糖及血脂的控制情況，這可能會影響研究的結果。因此，需要進一步的隨機臨床研究來確定根治性切除術后預后的可能風險因素。