含有害性物料的口服固體制劑車間設計問題探討

吳玉珠

天津紅日藥業股份有限公司 天津 301700

1 口服固體制劑概述

口服固體制劑是藥物的常用劑型，例如口服顆粒劑，片劑和膠囊劑。口服固體制劑的材料通常是固體材料，如起始粉塵原料，半成品如顆粒狀顆粒，全混合顆粒，片劑，包衣片等，另外在生產中需要包裝材料如袋子或鋁箔。塑料封口膜，標簽，紙箱等，這些原材料和半成品，包裝材料等需要在生產過程中進行物料運輸，即物料流動。物料流是口服固體制劑裝置的布局設計中要考慮的非常重要的因素。大多數傳統的口服固體制劑工廠布局平整，生產工藝設備集中在一個大的水平，材料集中在同一水平的運輸[1]。通常，它通過手動或液壓小車運輸以運輸不銹鋼轉移箱（中型散裝容器），或依靠真空進料或卸料。通過用提升機提升不銹鋼筒倉可以實現材料高度的提升和降低。以上所有方法都需要人工手動操作，或者作為能源的電力需要人類參與。近年來，隨著制藥裝備制造業的發展，分布在多個樓層上的生產過程的三維布局的應用越來越多，并且通過重力流輸送材料的過程變得越來越普遍。

2 含有害性物料的口服固體制劑車間工藝布局設計思路

2.1 固體制劑車間物流設計

第一，最大限度縮短物流運輸的距離，且將物流出來的工藝步驟減少；第二，需要進入到空氣潔凈區域的所有包裝材料、原輔料等等，需要設有對應的清潔措施；第三，在實際生產的過程中，物料進口與廢棄物出口不可以合用一個傳遞窗或者氣閘，需要對應單獨設置傳遞設施；第四，人員與物料進出生產區域的通道需要分別對應設置。例如，部分原輔料、生產過程中出現的廢棄物等等這類容易造成污染的物料，需要設置專用出入口；第五，倘若需要在潔凈區域設置清洗間，那么空氣潔凈度必須與該區域標準相契合。同時，還要避免已經清潔的相關設備、模具與未進行清洗的設備、模具存放在一個區域之中。已經經過清洗的設備、模具、物品等等需要盡快進行烘干處理，然后在存放到指定環境中。

2.2 固體制劑車間人流設計

潔凈廠房需要設置對應的門禁系統，從而對進入人員進行嚴格控制；第二，人員進入區域需要設置脫衣區、氣鎖間等等；第三，如果固體制劑車間所生產的醫藥是青霉素、頭孢等等之類的，則必須設置對應的淋洗間，并要求每一名直接接觸原材料的工作人員進行淋洗；第四，物流與人流必須分開，且工藝路線必須保持順暢，同時物流路線設計時要注意不能出現返流的情況，整體路線要保持短捷標準；第五，人流與物料的出入口需要分開，建議在相反的方向設計物料入口與人流入口[2]。

3 設計案例分析

以某藥企建設年產24億粒口服固體制劑項目為案例，論述了立體廠房布局和重力流在口服固體制劑生產廠房設施中的應用，作者作為該項目基礎設計的工藝負責人，總結了廠房立體布局設計的心得體會。

3.1 廠房設施立體布局闡述

在布局分區化方面，如果藥廠規模較小時，也可以適當變通。首先，根據國內外規范，除了GMP明文規定的必須要獨立分開的，則堅決獨立分開。其他的，如細胞毒性類、某些激素類（指非性激素）、高活性的，這些沒有強制規定一定要獨立分開，而是建議獨立分開，也可以在一起分階段生產，遇到這些情況，可以暫且先設計在一起，通過階段生產及驗證等管理措施及文件來解決，因為哪個品種以后市場是死是活，量大量小，可能還是未知數，可以等到日后市場前景明朗，產量擴大，生產批次安排不過來，無法再組織階段性生產，再針對特定產品新建車間（建筑）。國外有害性車間如果多產品的話，也常常采用階段性生產的方式，例如一周內生產一個產品，另一周換別的產品，換品種前徹底清潔。

生產樓立體布局有利于物料先通過全自動暫存區輸送機系統送上最高層即第四層，隨生產流對于細胞毒與妊娠毒產品的分區生產，總體上可以采用“合并同類項”的辦法[4]。即：①有妊娠毒（無細胞毒）與有細胞毒（無妊娠毒）的產品應生產區分開，因為毒性均不同；②有妊娠毒（無細胞毒）與有細胞毒（有妊娠毒）的生產區可以合二為一在一起，因為都有妊娠毒；③有細胞毒（無妊娠毒）與有妊娠毒（有細胞毒）的生產區可以合二為一在一起，因為都有細胞毒。如果有既不同于細胞毒又不同于妊娠毒的其他工業毒性，如類似除草劑和殺蟲劑的工業毒性應堅決將生產區予以分開。

對于有害性車間總更后設計有多個小凈化區更衣的做法，因為涉及到共用總更區及總更后的普通外圍走廊，為了減少各個小凈化區之間的交叉污染應有相應控制措施。如要想多個小凈化區能同時生產不同產品，則必須在各個小凈化區人流退出口設置淋浴等設施，在各個小凈化區物流出口同理也設置外洗、清潔、包裹或滅活等設施，在人凈和物凈通道口設置相應的氣鎖間防止潔凈區內有害空氣流出，進入并污染普通區外圍走廊。有害性車間的外包裝人員、維修保養、取樣檢驗等人員，在退出車間時應有淋浴等防交叉污染的控制措施。

抗腫瘤藥分為細胞毒和非細胞毒，這兩類雖然都是抗腫瘤藥，但是，細胞毒性抗腫瘤藥物具有致畸、致癌作用，非細胞毒性抗腫瘤藥可能會用到非腫瘤病人身上，為了防止細胞毒抗腫瘤藥對非細胞毒藥物的交叉污染，故不建議共用。對已建成的車間，如果存在細胞毒性和非細胞毒性抗腫瘤藥物共線生產的，應嚴格執行階段性生產方式，絕不能同時生產[5]。抗腫瘤藥細胞毒和非細胞毒的外包裝車間如果沒有條件分開，建議階段性包裝不要同時包裝。但是，新建的車間建議設計時應嚴格要求，提前予以分開。

在布局分區化方面，應對人員也作出相應的分區化配備及隔離，防止各區之間人員的隨意進出。例如：特殊產品生產區域（車間）的人員（含生產、質檢、維修保養等）不要隨意進入普通產品生產區域（車間），對于有妊娠毒性產品車間的操作員工應限制未生育及妊娠期的女工進入。

3.2 全自動暫存區和物料輸送

口服固體制劑的生產過程通常需要中間過程質量控制，原料和半成品的質量檢驗，如半成品的外觀，造粒和干燥后的水分，壓片和包衣后的片劑重量，片材厚度和硬度。通過鑒定后，可以通過下一個生產過程，要求工廠有一定的臨時存儲區域，并且由于三維布局，項目分布在不同的樓層，生產材料（原材料，中間體，包裝材料等）和容器需要在地板上運輸。因此，中空的三維自動存儲區域居中地布置在生產建筑的中間。臨時存儲區域中的傳送系統位于生產建筑物的中間。每層樓都設有一個接收傳送室與傳送系統連接。

材料和容器可以通過全自動的集結區域輸送系統在樓層和中間倉庫貨架之間運輸。高架機和堆垛機的自動存放區域，物料托盤自動輸送設備和輸送系統設置為藥品清潔區域，與生產過程清潔區域相同，避免了通常的物料運輸或進出料斗。清潔和非清潔區域存在交叉污染的風險[6]。不同于大型平板廠房布局中常用的分散式臨時存儲區域，自動臨時存儲區域的集中設置可以減少占地面積，充分利用空間，減少人工操作，提高物流效率，提高自動化程度生產管理水平準確地對貨物進行信息管理，自動識別貨物，減少貨物可能出現的錯誤，快捷方便，并且提高工作效率，減少人員可能遭受的損害處理貨物，安全性更高。

4 結語

國內外GMP規范均特別強調藥品在生產過程中（含包裝、儲存、維修保養、取樣檢測等）防止受到污染、交叉污染、混淆、差錯。通常，藥廠生產的產品種類多樣，既可能有活性、致敏性、毒性的特殊產品，也可能是沒有活性、致敏性、毒性的普通產品，這時在滿足職業安全健康環保的前提下，要特別注意防止特殊產品對普通產品的交叉污染，以免對兩種固體制劑的藥效有不良影響，防止不合格藥品流入市場造成惡劣影響。