我國藥品注冊制度調整對新藥研發的影響分析

苗玉梅

天津紅日藥業股份有限公司 天津 301700

1 藥品上市許可持有人制度

新推出的藥品上市許可持有人制度（MAH）明確了MAH的相關條件、義務和責任，同時也確保了其權益。這是此次新的藥品管理法中一個根本性、革命性的變化。自2015年11月5日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議授權國務院在北京、天津等10個省市開展了MAH試點，至2019年11月4日，已完成了為期4年的試點工作。

北京市藥監局是10個試點城市之一，在試點工作中也積累了大量的經驗，了解了藥品上市許可持有人的制度方面的一些優勢和存在的問題。陳旭首先對MAH制度和原有制度進行了對照，核心來說是MAH制度實現了上市許可和生產許可的分離，獲得藥品批準文件的主體也出現了變化，原有制度獲得批件必須是具有生產能力的藥品生產企業，改為藥品上市許可持有人制度后，藥品生產企業、研發機構、科研人員都可以成為持有人[1]。

在質量責任方面，原有制度各不同環節質量責任主體分散，研發者轉讓后不負法律責任導致使藥品質量無法得到一致性保障，而MAH制度則提出更高要求，持有人對藥品質量全生命周期都負有責任，可激發藥品研發的動力，科研機構或參與研發工作的臨床專家可真正持有該藥品。成為持有人的條件是取得證書的藥品企業或藥品研制機構等，必須具備質量管理、風險管控能力以及責任賠償能力。

在持有人的義務方面，主要是持有人上市放行，生產企業出廠放行，同時建立年度報告制度，每年對藥品的生產銷售、上市后研究、風險管理的情況，報當地藥監部門。境外持有人所指定的境內企業法人對藥品全生命周期負有連帶責任。藥品上市許可持有人政策推出后，企業獲得了哪些政策上的紅利，又有哪些風險、條件和義務？第一是持有人的變更。持有人享有依法進行藥品研制、生產、銷售及鼓勵性和引導性政策的權利，能獲得產品上市后的巨大收益。第二是持有人可以根據自己的需求在符合質量條件下對產品進行委托生產或委托經營。第三是“政府主導、多元參與”，形成持有人對藥品全生命周期的有效管理的新的監管模式。藥品上市許可持有人制度是2019年藥品監督管理法中的核心制度。在歐、美、日等國的先進體系下，自然人、研發機構、生產企業都可以成為持有人，而不是像現在我國藥品生產企業還要考慮如何要把自己變成持有人[2]。

今后我國在這一領域的發展將是藥品生產企業一經成立就是持有人。后期還有相關配套的政策和法規來明確對持有人的要求和義務等。藥品上市許可持有人管理主要分為以下幾個方面：首先是品種注冊。申請人申請品種注冊時將在持有人數據庫獲得一個持有人賬號。其次是變更控制。包括持有人變更（產權屬性）和場地變更（技術屬性）。持有人的場地管理必須符合藥品注冊GMP（藥品生產質量管理規范）的要求和質量標準，包括對持有人的生產經營能力、產地備案、后期的上市后研究、藥物警戒、藥品不良反應救濟、研究撤市、召回等要求和規定。第三是流通配送環節（GSP）的管理。

2 藥品注冊管理的基本制度和要求

此次征求意見版中明確了藥品注冊管理相關法規體系，對申請人也提出了一系列要求，以及上市注冊制度、變更制度、再注冊制度、加快上市制度、關聯審評、審批制度、非處方藥注冊和轉換制度、還有專家咨詢制度、溝通交流制度、上市藥品目錄集制度，最后提到了支持中藥傳承創新的制度。

這一系列的制度當中最受關注的是藥品上市注冊制度。根據相關人士介紹，新的藥品上市注冊明確為三條路徑。第一條是完整上市路徑，開展藥品風險研究完成臨床試驗后獲批上市（加快上市，需走突破性治療藥物程序及附條件批準程序）。第二條是直接申請上市路徑，無需或不能開展臨床試驗的，申請人可以提出豁免藥物臨床試驗。第三條是非處方藥（OTC）注冊路徑，是直接申請上市的非處方藥。設立突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批、特別審批四個加快上市通道。新藥品的注冊流程并未變化，從受理到審評（原輔包關聯審評）到審批，但從2017年12月1日起已由原先的省級藥監局受理變成由國家藥品監督管理局審評中心受理，今后新產品上市注冊是由國家藥審中心受理并開展審評到最后審批的環節。同時，藥品上市后變更也備受關注。上市后變更形成了相對成熟的框架或體系。在變更的形式來看，變更管理制度包括補充申請、省級藥監局備案和年度報告制度，即變更申報形式主要是審批、備案和年度報告。一部分需要通過國家藥品審評中心審批，中等程度變更由省級藥監局備案，還有一部分變更比如微小程度變更通過企業年度報告管理。比如藥物警戒、藥物銷售等情況都要在年報上體現[3]。

3 北京市藥監局支持創新藥物的五項重點工作

2018 年《北京市加快醫藥健康協同創新行動計劃（2018-2020年）》發布，為配合此項行動，北京市藥監局通過以下五項重點工作來推進。

第一，探索創新建立省級藥監局藥品注冊服務模式，通過早期介入、項目制管理，建立溝通咨詢機制，推動創新藥物注冊申報，加快創新成果轉化落地。比如對重點創新產品實現了早期介入和全程服務，協助建立涵蓋各部門的溝通交流機制，在產品前期直到最后環節設立專人負責協調，使創新成果盡快落地。

第二，助推企業仿制藥質量和療效一致性評價品種的研究申報工作。相關人士介紹，北京市藥監局為企業的品牌產品提供申報與現場檢查指導及咨詢服務，協助企業開展一致性評價。鼓勵北京市藥品生產企業開展系統研究，同時也搭建了兩大平臺，一是生物樣本檢測平臺，二是境外參比制劑采購服務平臺。

第三，加強中藥飲片標準體系建設。北京市藥監局制定的中藥飲片標準是全市中藥飲片遵循的質量標準，而現在其他所有藥品使用的都是國家標準。2018年正式啟動了北京市新版中藥飲片標準規范的工作思路。這項工作歷時3-5年，將對約400個品種進行修訂，最終出臺。

第四，2019年11月4號，北京市完成了為期4年的藥品上市許可持有人制度相關工作。目前已有上市許可持有人品種274個（以藥品批準文號計）。陳旭表示，他最近也接到更密集的關于藥品上市持有人的相關咨詢，將繼續關注國家對藥品上市持有人的相關配套政策，配合國家的制度，使持有人的產地變更、持有人條件的設定方面更有利于開展變更等。

持續推進GCP、GLP機構日常監督管理工作。在完成新的機構改革以后，省級藥監局主要對GCP、GLP機構進行管理，一方面是加強監管，嚴格按照“四個最嚴”標準去開展工作，通過最新的技術和信息化手段強化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案等手段，另一方面也希望在通過監管工作提升北京市GCP、GLP認證機構的整體水平。北京市由于具有醫療機構數量較多、一流的臨床專家團隊在全國名列前茅等天然優勢，充分發揮好北京市在臨床領域的優勢，也成為今后監管工作的內容之一[4]。

4 結語

2015 年版藥品管理法在藥品的定義中對其進行更為細分的分類，比如中藥材、中藥飲片、中藥飲片、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。2019年版藥品管理法將藥品表述為包括中藥、化學藥和生物制品等。這種簡要的分類，也為未來科學發展而創制新型藥品（及療法）預留空間。其次，在注冊標準上作了新的規定。與2015年版藥品管理法相比，2019年版藥品管理法提出的藥品質量標準，對經過國務院藥品監督管理部門核準和未經核準的，采取“就高不就低”的原則，旨在鼓勵提升標準，同時也為企業的藥品注冊和藥品標準提升提供法律的基石和法定地位[5]。