二甲基甲酰胺中毒導致急性肝損害的中西醫結合治療探索

巫春秋 陸慶偉 馮培綸 劉薈萃 李日向

214104江蘇省無錫市錫山區安鎮社區服務中心內科1，江蘇無錫

215400江蘇省蘇州友誼醫院內科2，江蘇無錫

712000陜西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科3，陜西咸陽

二甲基甲酰胺(DMF)主要經呼吸道和皮膚進入人體，在體內的代謝先是進行脫甲基化作用，經羥基化形成N-甲基-甲醇酰胺(HMMF)、甲酰胺(NMF)和甲醛[1]。部分HMMF或NMF 發生氧化作用，生成一活性中間產物，該物質可與蛋白質、DNA 和RNA 等大分子結合，造成肝、腎損傷；另一部分和谷胱甘肽(GST)結合生成S-(N-甲基氨甲酰)谷胱甘肽(SMG)，還有少部分DMF 未轉化，以原形從尿中排出DMF[2]。DMF 主要經細胞色素P450 2E1(CYP2E1)代謝活化，代謝過程除生成活性中間產物外，還可產生大量超氧陰離子自由基和過氧化氫，引發氧化應激[3]。中毒嚴重程度與接觸時間長短有一定的相關性，有工作接觸5年以上未發生嚴重肝損害個例，考慮與體內P450酶代謝能力相關?；颊呷粲兄靖?、肝硬化、糖尿病等基礎疾病，肝臟貯備功能下降，導致DMF 在肝內代謝障礙，或自身免疫系統激活，產生“放大”效應，大量肝細胞壞死、凋亡。

表1 住院天數(d)

表2 年齡情況(歲)

資料與方法

2014年1月-2017年9月收治二甲基甲酰胺中毒導致急性肝損害患者108 例。診斷標準：根據患者短期內接觸大量二甲基甲酰胺的職業史，以肝損害為主的臨床癥狀及有關實驗室檢查結果為主要依據，結合現場職業衛生學調查資料，經綜合分析排除其他原因引起的類似疾病，方可診斷，統計數據見表1和表2。

臨床表現：以食欲差、小便黃、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、乏力、頭痛、頭暈、黃疸、發熱(37.5～40℃)、口鼻黏膜出血、瘙癢皮疹、肝昏迷、腹水水腫、黃斑水腫、消化道大出血等。體征：上腹部劍突下壓痛較多，肝區叩擊痛陽性，部分患者墨菲征(+)，劇烈嘔吐有逆行胃腸蠕動波。腹水可觸及移動性濁音，全身呈凹陷性水腫。肝昏迷可出現意識障礙、撲翼樣震顫等。15.7%的患者鞏膜黃染，全身皮膚黃染，小便色澤深黃，2.7%的患者持續黃疸加重，導致急性重型肝炎，ALT＞1 000 U/L，AST＞1 000 U/L，直接膽紅素、間接膽紅素指數均超過正常值10倍，見表3。

徐波2014年《太倉市二甲基甲酰胺職業衛生狀況調查及作業工人氧化/抗氧化狀態研究》臨床分析接觸組以消化系統、神經系統癥狀為主[4]，其中發生率較高的分別是食欲減退(25.5%)、惡心(23.6%)、腹脹(22.2%)、肝區痛(17.3%)，其次為乏力(7.8%)、頭痛(5.3%)、皮疹(4.5%)等，與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

實驗室檢查ALT、AST、rGT、ALP升高，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿膽原呈陽性，血糖升高，AFP 升高，急性肝衰竭，白蛋白顯著下降。B 超或腹部CT 肝臟未見器質性改變。108 例篩選出實驗室檢查異常值，見表5。

診斷與鑒別診斷：⑴診斷：本病沒有特異性血清抗體，實驗室檢查主要異常為肝酶升高，根據GBZ85-2014《職業性急性二甲基甲酰胺中毒的診斷》[5]：①輕度中毒：短期內接觸較大量二甲基酰胺后，出現頭暈、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛等癥狀，并具有急性輕度中毒性肝病。②中度中毒：在輕度中毒的基礎上，具有下列1項者：a.急性中度中毒性肝病。b.急性輕度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎。重度中毒：在中度中毒的基礎上，具有下列一項者：a.急性重度中毒性肝病。b.急性中度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎，并結合GBZ59-2010(職業性中毒性肝病診斷標準》診斷[6]。⑵與病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損害等相鑒別。

治療：①根據GBZ59-2010(職業性中毒性肝病診斷標準》：本病無特效解毒藥，及時脫離肝臟毒物接觸，對癥及支持治療，臥床休息，給予富含維生素、易消化的清淡食物；予抗氧化劑治療，如大劑量維生素C、E，靜注還原型谷胱甘肽、甘利欣等。針對全身及其他系統損害情況，予以合理的治療。中醫辨證施治，隨癥加減。治療方案：予以0.9%氯化鈉250 mL+還原型谷胱甘肽1.8 g 靜脈滴注；0.9%氯化鈉250 mL+甘利欣150 mg 靜脈滴注；5%的葡萄糖500 mL+維生素C注射液3.0 g，維生素B6注射液0.3 g，門冬酸鉀鎂注射液20 mL 靜脈滴注。黃疸治療：0.9%氯化鈉500 mL+茵梔黃注射液20 mL 靜脈滴注?？诜幬铮憾嘞┝字Ｄ憠A228 mg，3次/d口服；水飛薊素140 mg，3次/d口服等。②上腹痛多因急性中度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎。邱俏檬、陳春泉等對6 例DFM 中毒運用二巰基丙磺鈉肌注治療腹痛，5 例有效[7]。王鵬、黃簡抒、李秀菊等用丁溴東莨菪堿(解痙靈)20 mg 加入100 mL 生理鹽水，1 次/6 h 靜脈滴注，明顯控制腹痛發作頻率[8]。東莨菪堿易出現口干、咽干、眼干等癥狀，可在嚴重腹痛時選用。最主要是保肝排毒治療，藿香正氣膠囊可行氣止痛，能有效緩解癥狀，臨床可以選用。質子泵類奧美拉唑、雷貝拉唑均對肝功能有損傷，慎用。③止吐藥療效欠佳，若頻繁嘔吐伴眩暈經甲氧氯普胺等治療無效，可給予異丙嗪肌注。不建議大量注射止吐藥，部分止吐藥影響肝臟代謝，宜權衡利弊。食欲差可選用雙岐活性桿菌，胃腸動力藥療效較差。惡心、嘔吐等癥狀可造成大量水電解質丟失，及時糾正水電解質紊亂，尤其注意補鉀，遵循補液原則，見尿補鉀。肝功能恢復，惡心嘔吐等消化道癥狀自行減輕。④口鼻黏膜出血多見小血管破裂出血，因肝細胞損害導致凝血因子合成障礙，適量補充維生素K 類藥物。⑤全身皮疹無需特殊治療，肝功能恢復，皮疹自行消退，嚴重者可予以腎上腺皮質激素短期治療，配合抗過敏藥物治療。臨床上靜脈滴注ATP 及輔酶A 過敏15 例(13.8%)，均為皮疹，全身散在分布，色澤鮮紅，多呈片狀分布，和二甲基甲酰胺引起的皮疹鑒別，目前較少用ATP 及輔酶A。⑥發熱、頭痛對癥治療：持續高熱給予退熱藥物，物理降溫，低溫鹽水持續靜脈滴注，腎上腺皮質激素在急性期可酌情使用，一般連用3 d 后根據病情，逐漸減量，伴劇烈頭痛可給予復方氨基吡林肌注解熱鎮痛，對肝功能嚴重損害的非甾體類藥物禁用或慎用。腎上腺皮質激素在病情控制后及時停藥，否則肝酶反彈升高，肝功能持續惡化，再次運用激素治療療效較差。⑦出現嘔血、黑便、大便隱血試驗陽性，提示消化道出血，按消化道出血治療原則處理，轉有條件醫院人工肝治療。本病一旦出現肝昏迷合并消化道出血，可出現預后不良。⑧二甲基甲酰胺所致的視網膜黃斑水腫病例較少，但恢復較慢，及時請眼科會診，或經治療病情穩定后到眼科進一步治療。⑨黃疸、低蛋白血癥，提示肝臟代謝障礙，病情進展，及時補充人血漿白蛋白，腎上腺皮質激素在急性期可酌情使用，病情控制后逐漸減量，癥狀緩解停用。中醫藥辨證施治能取得較好療效。

表3 臨床表現發現

表4 兩組臨床表現比較[n(%)]

表5 實驗室檢查異常值

注意事項：甘草酸二胺在臨床上可引起水鈉潴留而導致高血壓，以及加重網膜黃斑水腫。對于有高血壓病、腎上腺醛固酮系統病變者，以及視網膜病變者禁用。

中醫治療：出現黃疸，積極予以中醫藥治療，適應范圍：早期在惡心、嘔吐等癥狀好轉，反復肝酶升高，黃疸，中重度中毒性肝損害等，及早實施中醫治療，可以明顯緩解腹痛癥狀，減輕黃疸，療效顯著，可改善預后。否則黃疸持續加深，有肝昏迷的危險，因為臨床住院患者癥狀較重，考慮到患者的耐受情況，未作對比研究。中醫辨證依據第七版《中醫內科學》辨證論治，病因為外邪之濕熱邪毒入侵，病機從肝論治，臨床分三型，辨證為肝膽濕熱脅痛，肝膽濕熱黃疸，濕熱傷陰水腫，隨癥加減，苦寒藥物不宜重用，以免傷胃氣，頻繁嘔吐。①肝膽濕熱脅痛：清熱利濕止痛方藥：龍膽瀉肝湯加減：龍膽草8 g，梔子10 g，黃芩10 g，柴胡10 g，生地15 g，車前草10 g，澤瀉9 g，白芍9 g，藿香10 g，半夏10 g，竹茹10 g，甘草6 g。②肝膽濕熱黃疸：清熱利濕解毒。方藥：茵陳蒿湯加減：茵陳30 g，山梔10 g，澤瀉9 g，茯苓10 g，青蒿10 g，車前草15 g，垂盆草15 g，白芍12 g，黃芪30 g，金錢草15 g，佩蘭10 g，甘草6 g。③濕熱傷陰水腫：清熱利濕養陰。方藥：一貫煎合六味地黃丸：沙參30 g，麥冬15 g，生地15 g，山萸肉10 g，枸杞子15 g，豬苓15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，玉米須15 g，丹參15 g，蘆根15 g，枳殼8 g，1 劑/d，水煎服，400 mL，分早晚兩次空腹溫服。若患者惡心嘔吐較重，可加姜汁先服，少量頓服。肝昏迷中醫治療還須臨床進一步研究探索。

臨床上極少數患者肝臟嚴重損害，自身免疫系統激活，產生放大效應，大量肝細胞壞死、凋亡。黃疸迅速加深，急性重型肝炎療效較差，預后極差。不能進食者可適當增加液體量，促進排泄，人血漿白蛋白支持對癥治療，積極配合中醫藥辨證論治。肝昏迷以及合并消化道大出血搶救成功病例目前無臨床報道，危重癥應及時轉至有條件的單位使用人工肝支持系統或肝移植。急性重度中毒性肝病，治療重點阻斷肝細胞壞死，促進肝細胞再生；可應用腎上腺糖皮質激素，根據病情及時調整劑量及療程，嚴密觀察，預防各種不良反應的發生，特別要注意上消化道出血；有條件的單位可使用人工肝支持系統或肝移植，幫助病人度過危險期。

目前治療主要依據GBZ59-2010《職業性中毒性肝病診斷標準》，臨床論著較少，保肝治療均能減輕癥狀，掩蓋了某些不恰當治療，過度用藥反而會增加肝臟負擔，加重肝損害進展。

結 果

經以上治療，抽取108 例患者痊愈106 例(97.2%)，死亡3 例(2.7%)，3 例均死亡于肝昏迷，合并消化道大出血1 例。黃疸患者治療約20%的患者經對癥治療，ALT、AST、TB、CB、UCB 下降至正常范圍3 倍以內，經過一段持續期，下降不明顯，反而有不同程升高，持續右上腹痛、惡心、食欲不佳，經1～2個月治療可恢復，預后一般較好。

發熱、頭痛頭暈、皮疹、惡心嘔吐、腹痛、黏膜出血等均屬DMF 導致急性肝損害引起一系列癥狀，病情控制后，自行好轉。

AFP、CA199、CRP、WBC升高均屬于應激反應，積極保肝治療，一般可以恢復正常，目前未發現DMF 中毒導致肝臟腫瘤的證據，有待研究。

其病程較長，治療恢復時間較長，患者易急躁憂慮，治療過程中要耐心細致觀察病情變化，做好與病人溝通，消除心理因素，態度和藹，可使醫患關系融洽和諧，對配合治療有益。

工廠入職體檢時重點篩查中重度脂肪肝，以及糖尿病，或者遺傳性肝臟疾患，嗜酒者、病毒性肝炎，以及肝臟有嚴重器質性病變等，不宜到該廠工作。

討 論

危險因素評分：分析死亡病例原因，篩選預后危險因素，制定危險因素評分表，見表6。

表6 危險因素評分表

對本病早期診斷尤為重要，及早明確診斷，給予保護肝細胞，促進肝臟物質代謝，清除氧自由基，補充維生素，結合中藥治療，痊愈率97.2%，預后較好。

DMF 活性中間產物目前尚不清楚，與蛋白質、DNA和RNA等大分子結合造成肝損傷的病理機制有待進一步研究。

經臨床住院治療觀察，在酶峰值、黃疸指數峰值期積極有效治療，預后良好，反之則病程延長，反復持續肝酶升高，預后欠佳。