術(shù)前CONUT評(píng)分在接受手術(shù)治療胃癌患者中預(yù)后價(jià)值的Meta分析

游慧慧，丁 燕，周艷蘭，王伯闊

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430014;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院腫瘤科，武漢 430014;3.武漢血液中心供血科，武漢 430030)

胃癌作為最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)GLOBOCAN最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年全球胃癌新發(fā)病約103.4萬例，死亡約78.3萬例，分別位于所有惡性腫瘤發(fā)病率第6位、病死率第2位，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1]。我國作為胃癌高發(fā)國家，發(fā)病和死亡數(shù)均約占世界的50%，疾病負(fù)擔(dān)相當(dāng)嚴(yán)重[2]。近年來，隨著早期診斷理念的普及，以及手術(shù)、放化療和分子靶向等多種治療手段的不斷成熟與進(jìn)步，胃癌的治療效果已得到一定程度的改善，但患者的總體結(jié)局仍然較差[3]。因此，尋找合適的預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物，尤其是非侵入性和高效的生物標(biāo)志物，對(duì)于胃癌患者的綜合管理顯得尤為重要。近年來，CONUT評(píng)分系統(tǒng)逐漸引起人們的關(guān)注。作為一種新近提出的營養(yǎng)狀況篩查工具，其可通過血清清蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及膽固醇濃度3項(xiàng)外周靜脈血檢驗(yàn)值計(jì)算得出，具有簡單、方便等特點(diǎn)[4]。最近的研究表明，CONUT評(píng)分可用于協(xié)助評(píng)估惡性腫瘤的預(yù)后，與肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等腫瘤患者的預(yù)后明顯相關(guān)[5-7]。然而，關(guān)于其在接受手術(shù)治療胃癌患者中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值卻仍存在爭議[8-12]。因此，本研究對(duì)既往發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析，以綜合評(píng)估術(shù)前CONUT評(píng)分在接受手術(shù)治療胃癌患者中的預(yù)后價(jià)值，從而為胃癌的預(yù)后評(píng)估提供潛在標(biāo)記物。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，檢索語言為中、英文，查找關(guān)于術(shù)前CONUT評(píng)分與接受手術(shù)治療胃癌患者預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究，檢索時(shí)間為建庫至2018年10月，并手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，其中，英文檢索策略為 (“controlling nutritional status” OR “CONUT” OR “controlling nutritional index”) AND (“gastric neoplasms[Mesh]” OR “gastric tumors[tiab]” OR “gastric carcinoma[tiab]” OR “gastric cancer[tiab]” OR “GC”)；中文檢索策略為(“controlling nutritional status”或“CONUT”)和(“胃癌”或“胃惡性腫瘤”或“胃食管結(jié)合部腺癌”或“胃腫瘤”)。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為原創(chuàng)性研究，文種限英文或中文；(2)研究對(duì)象均為經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為胃惡性腫瘤的患者；(3)暴露因素為進(jìn)行了術(shù)前CONUT評(píng)分，并分為兩組；(4)研究目的為研究術(shù)前CONUT評(píng)分與接受手術(shù)治療胃癌患者預(yù)后的關(guān)系；(5)文獻(xiàn)中有關(guān)于總生存期(OS)或無復(fù)發(fā)生產(chǎn)期(RFS)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和其95%的可信區(qū)間(confidence intervals，CI)值或可從提供的數(shù)據(jù)中計(jì)算獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基于同一群患者的重復(fù)研究；(2)包含未進(jìn)行手術(shù)治療患者的研究。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 根據(jù)事先制訂好的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者各自獨(dú)立地篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，若有分歧，則由第3名研究者評(píng)估后做出決斷。確定納入文獻(xiàn)后，2名研究者各自獨(dú)立地從每一篇參考文獻(xiàn)中提取以下信息：(1)第一作者姓名、文章發(fā)表年份、國家、納入患者例數(shù)、年齡、腫瘤分期、截止值、結(jié)局指標(biāo)、是否行根治性手術(shù)、是否行多因素分析；(2)生存分析數(shù)據(jù)包括OS和RFS的HR及其95%CI。提取完成后，雙方交叉檢查對(duì)方提取的信息，有異議之處通過雙方討論或交由第3名研究者裁定解決。若原文中沒有直接提供關(guān)于預(yù)后指標(biāo)的HR及95%CI值，則根據(jù)TIERNEY等[13]提供的方法，用Engauge Digitizer 4.1軟件析出原始數(shù)據(jù)，再經(jīng)過推理得出，意見不一致時(shí)則通過查閱原始資料核實(shí)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(newcastle-ottawa scale，NOS)分別對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS評(píng)分滿分為9分，包括觀察組和對(duì)照組研究對(duì)象的定義和選擇、兩組的可比性和研究結(jié)局3方面內(nèi)容，0～6分為低質(zhì)量，7～9分為高質(zhì)量[14]。如遇分歧，由2名研究者通過討論或交由第3名研究者裁定解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用Stata 12.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。HR和95%CI作為效應(yīng)量。采用Q檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.10)和I2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為I2=50%)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.10且I2≤50%，表明納入研究將無明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析和敏感性分析用于進(jìn)一步探究各項(xiàng)納入研究對(duì)合并結(jié)果的影響，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏移的評(píng)估采用Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)，P<0.05為存在發(fā)表偏移。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共篩出14篇文獻(xiàn)，其中英文14篇，中文0篇。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共有5篇英文文獻(xiàn)納入最終分析[8-12]，篩選流程見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 NOS評(píng)分評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量

REC:暴露隊(duì)列的代表性;SNEC:非暴露隊(duì)列的選擇;AE:暴露的確定;DO:研究開始前有沒有研究對(duì)象發(fā)生結(jié)局事件；SC:研究控制了年齡和性別因素;AF:研究控制了其他混雜因素;AO:結(jié)局事件的評(píng)估;FU:隨訪是否充分(≥36個(gè)月);AFU:隨訪的完整性(≥90%)。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 文獻(xiàn)發(fā)表年限在2017-2018年，發(fā)表國家為中國和日本，總計(jì)包含1 822例Ⅰ～Ⅳ期胃癌患者，文獻(xiàn)基本特征見表1。其中文獻(xiàn)[10-11]為網(wǎng)絡(luò)提前發(fā)表，時(shí)間分別為2017年、2018年。按照NOS量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，所有納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分為7～8分，其中3篇7分[8,11-12]，2篇8分[9-10]，各納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3Meta分析

2.3.1術(shù)前CONUT評(píng)分與OS的關(guān)系 所有納入文獻(xiàn)均評(píng)估了術(shù)前CONUT評(píng)分與患者OS的關(guān)系[8-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=86.5%,P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：與低CONUT評(píng)分患者相比，術(shù)前高CONUT評(píng)分患者的OS明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR:1.71,95%CI:1.03～2.85,P=0.038)，見圖2。

圖2 術(shù)前CONUT評(píng)分與胃癌患者OS關(guān)系的森林圖

2.3.2術(shù)前CONUT評(píng)分與RFS的關(guān)系 僅有1篇文獻(xiàn)[12]評(píng)估了術(shù)前CONUT評(píng)分與患者PFS的關(guān)系，無法進(jìn)行合并分析。該研究根據(jù)胃癌患者術(shù)前的CONUT評(píng)分，將532例接受胃癌根治術(shù)的納入患者分為3組：正常組、輕度升高組和中重度升高組。多因素分析結(jié)果表明：與術(shù)前CONUT評(píng)分正常組患者相比，術(shù)前CONUT評(píng)分輕度升高組患者的RFS明顯縮短(HR:1.376,95%CI:1.005～1.884)，而中高度升高組患者的RFS無明顯變化(HR:1.154,95%CI:0.726～1.836)。

2.3.3亞組和敏感性分析 由于各研究間異質(zhì)性較大，為進(jìn)一步探究各研究間異質(zhì)性的來源，筆者通過分析納入研究及查閱文獻(xiàn)，考慮到截?cái)嘀岛突颊邅碓磭业牟煌赡苡绊懷芯拷Y(jié)果，因此，根據(jù)不同的截?cái)嘀?3vs. 其他)和不同的患者來源國家(中國vs. 日本)進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示：在中國和截止值為3的研究中，術(shù)前CONUT評(píng)分與胃癌患者的OS明顯縮短(中國，HR:1.44,95%CI:1.13～1.84,P=0.003；截止值為3，HR:3.27,95%CI:1.96～5.48,P<0.001)，研究間均無明顯異質(zhì)性(中國，I2=0.0%,P=0.593；截止值為3:I2=33.1%,P=0.222)；但在日本和截止值不為3的研究中，術(shù)前CONUT評(píng)分與胃癌患者的OS無明顯相關(guān)性(日本，HR:2.05,95%CI:0.68～6.18,P=0.203；截止值不為3，HR:1.16,95%CI:0.75～1.80,P=0.491)，研究間的異質(zhì)性均較為明顯(日本:I2=93.2%,P<0.001；截止值不為3:I2=78.0%,P=0.011)，見圖3。進(jìn)一步的敏感性分析顯示：所有納入文獻(xiàn)均位于參考線之內(nèi)，去除任意一項(xiàng)研究均不能改變總體趨勢，研究結(jié)果高度穩(wěn)定，可信度較高，見圖4。

A：國家(中國vs. 日本);B：截止值(3vs. 其他)

圖3基于不同國家和截止值進(jìn)行亞組分析的森林圖

圖4 敏感性分析

2.3.4發(fā)表偏倚分析 采用Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)對(duì)項(xiàng)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏移分析，Begg′s檢驗(yàn)(Z=1.22,P=0.221)和Egger′s檢驗(yàn)(t=1.61,P=0.205)均提示無發(fā)表偏倚，納入研究具有良好的代表性，見圖5。

圖5 Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本文綜合分析既往5項(xiàng)高質(zhì)量研究，結(jié)果顯示術(shù)前高CONUT評(píng)分與胃癌患者的不良OS和RFS明顯相關(guān)。而且，本研究的所有納入文章均發(fā)表于2017年和2018年，突出了當(dāng)前對(duì)CONUT評(píng)分作為胃癌預(yù)后標(biāo)志的強(qiáng)烈研究興趣。

臨床上惡性腫瘤相關(guān)的營養(yǎng)不良是一個(gè)非常普遍又不被重視的問題，特別是在消化道惡性腫瘤中[15]。越來越多的臨床證據(jù)表明，營養(yǎng)不良與多種臨床不良事件密切相關(guān)，包括生活質(zhì)量差，化療反應(yīng)降低，以及輔助治療期間嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生率高等。而嚴(yán)重的不良事件往往又會(huì)導(dǎo)致患者攝入口服食物減少，治療計(jì)劃改變或中斷，更加損害患者的生活質(zhì)量，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的營養(yǎng)不良[16]。這一惡性循環(huán)的形成，嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的治療效果和臨床預(yù)后[17]。因此，臨床醫(yī)生一直致力于尋找可靠的生物標(biāo)志物，以識(shí)別惡性腫瘤相關(guān)的營養(yǎng)不良，從而改善患者的綜合管理。

最近，CONUT評(píng)分作為一種評(píng)估患者免疫營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，已被報(bào)道能獨(dú)立預(yù)測多種惡性腫瘤的預(yù)后[18]。關(guān)于CONUT評(píng)分在所有實(shí)體腫瘤中的臨床意義和預(yù)后評(píng)估價(jià)值，在2017年的一項(xiàng)Meta分析已經(jīng)得到證實(shí)[18]。然而，該研究僅僅納入了4篇文獻(xiàn)，而關(guān)于胃癌的僅有1篇[8]，無法進(jìn)行亞組分析以明確CONUT評(píng)分在胃癌中的預(yù)后價(jià)值。同時(shí)，該研究結(jié)果表明，CONUT評(píng)分與接受手術(shù)治療的胃癌患者的OS不相關(guān)(HR：0.738,95%CI:0.509～1.069,P=0.061)。在該研究發(fā)表之后，在2017年和2018年又有4項(xiàng)相關(guān)研究針對(duì)這一主題進(jìn)行了報(bào)道[9-12]，均得出了前一項(xiàng)研究[8]相反的結(jié)論。基于上述研究現(xiàn)狀，同時(shí)考慮到單個(gè)研究納入樣本量較小，可能影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，筆者進(jìn)行了本項(xiàng)Meta分析，通過定量合并既往多項(xiàng)研究間的效應(yīng)值，達(dá)到類似于大樣本、多中心的臨床對(duì)照試驗(yàn)的效果。

關(guān)于高CONUT評(píng)分導(dǎo)致胃癌患者不良預(yù)后的具體機(jī)制，目前仍不清楚。但是，作為一個(gè)基于血清清蛋白水平、總膽固醇水平和外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的組合標(biāo)記物，術(shù)前CONUT評(píng)分在胃癌中的預(yù)后預(yù)測價(jià)值或許可以通過這3個(gè)變量的功能來闡明。其中，血清清蛋白不僅是宿主營養(yǎng)狀況的有力標(biāo)志，也可能受到非營養(yǎng)因素如肝功能儲(chǔ)備和炎癥的影響[19]。相關(guān)研究表明，低血清清蛋白水平與腫瘤的炎性反應(yīng)增加相關(guān)，腫瘤細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞清蛋白的產(chǎn)生減少[20]。因此，CONUT評(píng)分影響胃癌患者預(yù)后的潛在機(jī)制可能在于基線水平的低血清清蛋白惡化了患者的營養(yǎng)狀況和免疫狀態(tài)，從而為腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和定植創(chuàng)造了有利條件。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是患者免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，在癌癥免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用[21]。高淋巴細(xì)胞水平通過啟動(dòng)細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御功能，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和侵襲[22]。相反，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，并與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)[23]。總膽固醇水平是CONUT評(píng)分與其他炎癥標(biāo)志物的主要區(qū)別，作為細(xì)胞膜的重要組成部分，它參與了多種與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及免疫應(yīng)答相關(guān)的信號(hào)通路[24-25]。既往研究證實(shí)，低膽固醇血癥與胃癌的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[26]。低膽固醇水平可能通過削弱抑制腫瘤擴(kuò)散的機(jī)體免疫系統(tǒng)，影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[27-28]。因此，CONUT評(píng)分實(shí)際上是一個(gè)營養(yǎng)-免疫標(biāo)志物，通過CONUT評(píng)分可間接評(píng)估機(jī)體的營養(yǎng)狀況和免疫狀態(tài)，從而達(dá)到預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的目的。

本研究也存在一些局限性：(1)所有納入研究都是回顧性研究，且總數(shù)仍相對(duì)較小；(2)納入研究的所有患者僅來自中國和日本2個(gè)亞洲國家，這從一定程度上限制了研究結(jié)果在其他國家和種族群體中的應(yīng)用；(3)關(guān)于CONUT評(píng)分在胃癌患者其他預(yù)后指標(biāo)[RFS、無進(jìn)展生存期(PFS)]中的預(yù)測價(jià)值目前僅有1篇文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道，無法進(jìn)行Meta分析；(4)各研究之間定義高和低CONUT評(píng)分的截止值不同，在將CONUT評(píng)分應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化顯得尤為重要；(5)疾病的分期也可能是異質(zhì)性的主要來源，但由于納入文獻(xiàn)較少且主要集中在Ⅰ～Ⅲ期，無法進(jìn)行亞組分析。

此外，在納入研究中MIMATSU等[8]的研究結(jié)果與其他研究不同，分析原因可能在于：(1)該研究納入的患者均為Ⅳ期患者，且人數(shù)較少，僅為33例；(2)患者接受的手術(shù)不是根治性手術(shù)，是姑息性手術(shù)。而其他的納入研究均為Ⅰ～Ⅲ期患者，接受的均為根治性手術(shù)。由于晚期患者的預(yù)后與非晚期患者的預(yù)后明顯不一樣，且兩類患者的營養(yǎng)免疫狀況也不同，再加上納入的患者數(shù)相對(duì)較少，可能導(dǎo)致了MIMATSU等[8]上述結(jié)果的產(chǎn)生。盡管如此，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受手術(shù)治療胃癌患者，術(shù)前高CONUT評(píng)分預(yù)示著患者的預(yù)后較差，這為臨床醫(yī)生評(píng)估患者的預(yù)后提供了一個(gè)可選擇的指標(biāo)。在實(shí)際的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生也應(yīng)該綜合考慮患者的其他指標(biāo)，以綜合評(píng)估病情，制訂出最佳的治療方案，但對(duì)于CONUT評(píng)分較高、需進(jìn)行手術(shù)治療的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該在術(shù)前進(jìn)行必要的營養(yǎng)和免疫支持，以提高患者的營養(yǎng)免疫狀況，然后再實(shí)施手術(shù)，這可能更有利于改善患者的臨床結(jié)局。同時(shí)，該研究中存在的局限性也為未來的相關(guān)研究提供了方向，大樣本、分期一致性和多個(gè)預(yù)后指標(biāo)的前瞻性研究顯得尤為迫切。

綜上所述，本研究分析證實(shí)CONUT評(píng)分是術(shù)前預(yù)測接受手術(shù)治療胃癌患者生存情況的可靠指標(biāo)，術(shù)前高CONUT評(píng)分的患者預(yù)后較差。