艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤83例臨床治療體會(huì)

閔海燕,李 俠,汪習(xí)成,樓金成,陶鵬飛,周奇文,楊欣平,董興齊,李惠琴,楊建偉

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬傳染病院/云南省傳染病醫(yī)院，昆明 650301；2.云南省第三人民醫(yī)院，昆明 650011)

影響艾滋病患者結(jié)局的主要并發(fā)癥或合并癥包括機(jī)會(huì)性感染、腫瘤等。隨著艾滋病患者越來越早地接受抗病毒治療，以及臨床對(duì)機(jī)會(huì)性感染的處理越來越規(guī)范，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染后免疫功能損傷導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性感染已得到有效控制，但艾滋病相關(guān)腫瘤的診治因疾病的復(fù)雜性存在困難，美國(guó)疾控中心定義的艾滋病相關(guān)腫瘤包括：卡波西肉瘤、宮頸癌和特異性非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]。艾滋病相關(guān)淋巴瘤(ARL)與發(fā)生于普通人群的NHL相比具有多種特征。COTE等[2]對(duì)美國(guó)多個(gè)地區(qū)有登記的艾滋病病例和惡性腫瘤病例的數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)：診斷為艾滋病的患者3年內(nèi)發(fā)生ARL的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是非艾滋病患者的165倍。由于淋巴瘤的高度異質(zhì)性及存在免疫缺陷背景，導(dǎo)致目前臨床上ARL的治療結(jié)果不甚理想。現(xiàn)將接受化療為主的綜合治療的83例ARL進(jìn)行分析，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集云南省傳染病專科醫(yī)院2010年10月至2018年12月確診的ARL患者102例，其中接受化療為主的綜合治療患者83例。所有患者均按《艾滋病診療指南第三版(2015版)》[3]經(jīng)免疫印跡法(WB)確證HIV-1抗體陽性，并經(jīng)病理活檢診斷為淋巴瘤。統(tǒng)計(jì)患者的淋巴瘤的首發(fā)部位，確診ARL時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查：包括CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶(LDH)、肝炎病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果及淋巴瘤的病理分型等。

1.2評(píng)價(jià)方法 全部患者均按照2007年修訂后的包含PET的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4],以末次化療或放療結(jié)束后行18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET-CT)、MRI、CT等影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)治療效果。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。從患者確診至末次化療或放療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 cells/μL者8例(9.6%)，50～<200 cells/μL者44例(53.0%)，≥200 cells/μL者31例(37.3%)；LDH：正常14例(16.9%)，超過正常值69例(83.1%)；肝炎病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果：14例患者同時(shí)合并乙型肝炎感染(16.9%)，其中乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎6例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎7例，僅乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性者1例。同時(shí)合并丙肝感染5例(6.0%)。乙肝、丙肝重疊感染2例。有4例患者進(jìn)行了腫瘤組織二代基因測(cè)序，其中1例原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)現(xiàn)NOTCH1突變。

2.2艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤亞型分布 本研究中最易并發(fā)的惡性淋巴瘤為NHL(94.0%)，霍奇金淋巴瘤(HL)僅占6.0%。最常見的淋巴瘤亞型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，占所有淋巴瘤的74.8%，占所有B細(xì)胞NHL的86.0%，見表1。

2.3臨床分期分組 據(jù)Ann Arbor-costwald 分期行臨床分期分組Ⅰ期1例(1.2%)，Ⅱ期21例(25.3%)，Ⅲ期20例(24.1%)，Ⅳ期41例(49.4%)。無B癥狀組39例(47.0%)，B癥狀組(發(fā)熱、盜汗、近6個(gè)月體質(zhì)量下降大于10%)44例(53.0%)。體能狀況評(píng)分(ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))：<2分23例(27.7%)，≥2分60例(72.3%)。

2.4治療情況

2.4.1淋巴瘤化療 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、其他B細(xì)胞淋巴瘤類型評(píng)估患者情況采用R±CHOP(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松)、R±DA-EPOCH(利妥昔單抗聯(lián)合劑量調(diào)整的依托泊苷+強(qiáng)的松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素)方案，伯基特淋巴瘤采用Hyper-CAVD±R與MA±R(高強(qiáng)度的環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+地塞米松與大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替應(yīng)用)方案，NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用P-GND(培門冬酶+吉西他濱+米托蒽醌+地塞米松)方案。1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤早期復(fù)發(fā)患者采用R+GeMox(利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑)方案。15例患者因初診時(shí)大包塊或腎臟、鼻咽部病灶接受了序貫放療。75例患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，4例采用了高強(qiáng)度的Hyper-CAVD±R與MA±R交替。1例初治高危伯基特淋巴瘤，3例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(其中1例為雙表達(dá)DLBCL，1例雙打擊DLBCL)患者經(jīng)化放療達(dá)到完全緩解后序貫自體造血干細(xì)胞移植治療。霍奇金淋巴瘤采用ABVD(阿霉素+博來霉素+長(zhǎng)春花堿+氮烯咪胺)方案。

2.4.2艾滋病抗病毒治療 有20例患者診斷淋巴瘤時(shí)已確診HIV感染且服用抗病毒藥物已超過1年，5例患者已確診HIV感染但未服用抗病毒藥物。58例HIV感染與淋巴瘤同時(shí)診斷的患者(58/83，69.9%)，視患者情況化療同時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，合并乙型肝炎的患者治療過程中密切觀察HBV DNA及肝功能的變化。抗病毒方案替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫或拉替拉韋鉀。

2.5臨床結(jié)果

2.5.1一般情況 僅31.1%的ARL患者在發(fā)現(xiàn)ARL前診斷了HIV感染，69.9%的ARL患者因淋巴瘤癥狀就診后發(fā)現(xiàn)HIV陽性。淋巴瘤首發(fā)部位：原發(fā)結(jié)內(nèi)：淺表淋巴結(jié)55例(66.3%)，腹腔淋巴結(jié)2例(2.4%)，咽扁桃體1例(1.2%)；結(jié)外器官：胃腸道12例(14.5%)，鼻咽部4例(4.8%)，睪丸3例(3.6%)皮下組織1例(1.2%)，牙齦1例(1.2%)，肺1例(1.2%)，肝臟1例(1.2%)，腎臟1例(1.2%)，脾1例(1.2%)。

對(duì)所有患者在治療結(jié)束1個(gè)月內(nèi)評(píng)價(jià)近期療效，近期治療總有效率56.6%，完全緩解率(CR)45.8%(38/83)，部分緩解率(PR)10.8%(9/83)。另外，評(píng)價(jià)5年隨訪的生存情況，失訪患者6例(7.2%)；5年無事件生存3例，早期復(fù)發(fā)1例，治療后再次達(dá)完全緩解；4例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植患者，其中3例完全緩解，1例雙表達(dá)彌漫大B患者疾病進(jìn)展，放棄治療；死亡30例(36.2%)。

本組治療患者中合并乙肝感染的14例(16.9%)。有9例使用了含利妥昔單抗的化療方案，在化療前1周或與化療同時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。9例患者治療中及治療結(jié)束后12個(gè)月均密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，沒有發(fā)現(xiàn)乙肝再激活。

表1 艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤亞型分布

-:此項(xiàng)無數(shù)據(jù)

發(fā)現(xiàn)NOTCH1突變的患者為73歲原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療無效，生存時(shí)間僅為8個(gè)月。

2.5.2并發(fā)癥

2.5.2.1感染 83例患者在治療過程中12例并發(fā)PCP(14.4%)，11例發(fā)生敗血癥(13.2%，埃希大腸桿菌4例，肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌各3例，日溝維腸桿菌1例)，3例皰疹病毒感染(3.6%)，9例腫瘤原發(fā)部位壞死感染(10.8%)，2例肺結(jié)核(2.4%)，5例肛周感染(6.0%)。其中1例肺炎克雷伯桿菌敗血癥同時(shí)合并細(xì)菌性肺炎，1例日溝維腸桿菌敗血癥同時(shí)合并肛周感染。共計(jì)27例患者發(fā)生感染(其中11例在多個(gè)化療周期中均合并感染)，感染總發(fā)生率32.5%。所有發(fā)生感染的患者依照感染類型分別給予復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防性口服(CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200 cells/μL重點(diǎn)監(jiān)控)、抗細(xì)菌治療、抗病毒、抗結(jié)核、局部換藥等治療。3例死于粒缺合并細(xì)菌性敗血癥，埃希大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌各1例。其余感染患者經(jīng)及時(shí)抗感染治療均痊愈。

2.5.2.2其他并發(fā)癥 20例胃腸道侵犯(12例原發(fā)胃腸道，8例初診時(shí)同時(shí)有胃腸道侵犯)的患者治療過程中有2例發(fā)生腸穿孔，進(jìn)行了手術(shù)治療；3例出現(xiàn)消化道大出血，其中1例死于失血性休克；3例發(fā)生腸梗阻，保守治療后緩解。

2.6預(yù)后單因素分析 單因素分析顯示，83例艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤患者的預(yù)后與疾病分期、治療過程中骨髓抑制程度相關(guān)(P<0.05)。而與年齡、臨床癥狀、分組、乳酸脫氫酶水平、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 83例艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤單因素分析結(jié)果

續(xù)表2 83例艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤單因素分析結(jié)果

a：與小于40歲比較；b：與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于200 cells/μL比較

3 討 論

惡性淋巴瘤是HIV感染者/艾滋病患者常并發(fā)的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與機(jī)會(huì)性感染混淆。從本組資料中可以看到，ARL仍以淺表淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，病理分型以NHL為主，而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是艾滋病最常見的淋巴瘤亞型，這與國(guó)內(nèi)非HIV人群淋巴瘤構(gòu)成比有明顯差異[5]。

83例均使用標(biāo)準(zhǔn)劑量或更強(qiáng)烈治療方案，治療的總有效率56.6%。RATNER等[6]對(duì)比低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療在ARL患者應(yīng)用顯示：不良反應(yīng)發(fā)生率相近，但完全緩解率分別為30.0%、48.0%。本組患者的完全緩解率為45.8%，化療過程中分別有25.8%和54.2%的患者發(fā)生了0～2級(jí)或3～4級(jí)的骨髓抑制，而相比于0～2級(jí)，3～4級(jí)骨髓抑制的患者獲得了更好的治療應(yīng)答(有效率42.8%vs.66.7%),提示在患者條件允許的情況下，應(yīng)盡可能使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療，甚至使用更強(qiáng)烈化療方案爭(zhēng)取更高的緩解率、更低的復(fù)發(fā)率。王健紅等[7]報(bào)道使用利妥昔單抗、Hyper-CVAD方案協(xié)同、序貫自體造血干細(xì)胞移植的短療程、高強(qiáng)度治療方式能提高伯基特淋巴瘤的總生存率與長(zhǎng)期無事件生存。有1例年輕高危的伯基特淋巴瘤患者在Hyper-CAVD±R與MA±R方案交替化療4個(gè)周期后復(fù)查PET-CT陰性，序貫進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，目前隨訪已有44個(gè)月，持續(xù)緩解[8]。對(duì)于初治的年輕高危DLBCL患者行自體造血干細(xì)胞移植治療是有效的，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者來說自體造血干細(xì)胞移植仍是一個(gè)較好的挽救治療選擇，自體造血干細(xì)胞移植能改善初治非生發(fā)中心型患者的預(yù)后[9]。

有國(guó)外學(xué)者報(bào)道CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者使用含利妥昔單抗的化療方案明顯獲益[10]，但SPARANO[11]的研究顯示接受利妥昔單抗的ARL雖然緩解率提高、疾病進(jìn)展率降低，但同時(shí)治療相關(guān)感染率增加。文獻(xiàn)[12-13]顯示：含利妥昔單抗的化療雖提高了腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答，但同時(shí)增加了治療性相關(guān)死亡。本組有8例CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50 cells/μL的CD20+的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中5例使用了含利妥昔單抗的治療方案，4例獲得完全緩解。本組患者中，接受含利妥昔單抗的化療的患者并沒有觀察到感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，也未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。因此，認(rèn)為對(duì)于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 cells/μL、CD20+的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，含利妥昔單抗的化療是否有獲益值得臨床關(guān)注。

本組患者單因素分析顯示，83例艾滋病相關(guān)惡性淋巴瘤患者的預(yù)后與疾病分期、治療過程中骨髓抑制程度相關(guān)，而與年齡、疾病分組、乳酸脫氫酶水平、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等無明顯相關(guān)性，與非HIV感染者有差別[14]，是否因病例數(shù)偏少造成差異，還需再進(jìn)一步積累臨床病例。而CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平并未顯示與預(yù)后有明顯相關(guān)，表明即使初診時(shí)ARL患者免疫功能受損也可以通過積極有效的整體治療獲得緩解。

有文獻(xiàn)報(bào)道，高達(dá)60%的腫瘤患者在接受化療時(shí)會(huì)發(fā)生HBV再激活，其中以淋巴瘤患者的HBV再激活率最高[15]。本組合并乙肝感染且使用了含利妥昔單抗的化療方案的患者抗病毒同時(shí)兼顧乙肝、HIV的治療，有效預(yù)防了HBV再激活[16-17]，沒有發(fā)生HBV再激活。

SCHMITZ等[18]鑒定出4種基因亞型的DLBCL，對(duì)4種亞型的5年生存率預(yù)測(cè)結(jié)果分別是26.0%(MCD)、36.0%(N1)、65.0%(BN2)和68.0%(EZB)，用于初診時(shí)區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)治療受益和預(yù)后不良患者，從而選擇靶向治療，為靶向治療的臨床試驗(yàn)提供參考[19]，從而改變患者預(yù)后。隨著時(shí)間的延續(xù)，本研究可計(jì)算的2年生存率、5年無事件生存率將會(huì)得到結(jié)果，希望通過后續(xù)的努力，讓更多的艾滋病相關(guān)淋巴瘤患者獲得長(zhǎng)期無病生存。