甲狀腺功能減退合并垂體瘤1例報道并文獻復習*

李文俊，梅 聰，唐 哲，彭葆坤，劉奕歡，謝靈芝，方 浪，金醒昉

(昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院，昆明 650000)

腦垂體是人體最重要的內(nèi)分泌腺體，分前葉和后葉兩部分，泌乳素(PRL)是垂體前葉分泌的激素之一。垂體泌乳素瘤壓迫垂體可導致其他垂體前葉激素分泌減少，可能出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和性腺功能減退癥等。垂體腺瘤也可以分泌促甲狀腺激素(TSH)，從而提高基礎(chǔ)TSH水平，但臨床常表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進而不是甲減。垂體放射性損傷或外傷均可導致繼發(fā)性甲減，但患者TSH水平正常或降低。

原發(fā)性甲減患者因甲狀腺激素分泌不足使其對下丘腦負反饋作用減弱，從而導致下丘腦過度分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，促使垂體分泌TSH的細胞代償性增生、肥大，久而久之導致垂體增生，但垂體體積很小，增生的TSH細胞難以在影像學上單獨表現(xiàn)出來，有研究顯示曾有2例將甲減誤診為垂體瘤而行手術(shù)的病例資料，其病理結(jié)果為垂體TSH細胞增生[1]。而在臨床工作中，絕大部分病例未采用病檢來最終確定是垂體前葉的增生還是僅為TSH細胞的增生，影像學檢查通常僅能考慮為全垂體整體的增生或垂體瘤，伴有TSH和PRL分泌增多，臨床表現(xiàn)則與垂體泌乳素瘤相似，均為高泌乳素血癥。

因此單純的影像學檢查與垂體瘤易混淆，不能明確診斷，從而出現(xiàn)誤診、誤治。故在診斷垂體瘤合并甲減時，在不能明確診斷的條件下，應(yīng)嘗試治療甲減無效后再行垂體瘤手術(shù)切除術(shù)。本文報道1例甲減合并垂體瘤患者通過治療甲減后垂體功能恢復、病情好轉(zhuǎn)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，女，27歲，因“月經(jīng)紊亂6月”入住婦科。現(xiàn)病史：患者結(jié)婚2年，不孕，月經(jīng)稀發(fā)，收入本院婦科進行診治。偶有乳汁溢出，量少，為白色、無血性或膿性分泌物；無頭痛、嘔吐及視野缺損；聲音嘶啞，常感怕冷，皮膚干燥，便秘；體質(zhì)量近2年增加約4 kg。既往史：入院前無特殊用藥史、肝、腎疾病史、婦科手術(shù)史、顱腦外傷史。

1.2方法 查體：生命體征正常，心、肺、腹查體未見明顯異常，擠壓雙側(cè)乳腺未見乳汁或其他異常分泌物。婦科B超示：雙側(cè)卵巢增大呈多囊性改變。性激素檢查：PRL 1 369.9 uIU/mL(正常80～650 uIU/mL)。垂體MRI檢查示：蝶鞍輕度增大，垂體增大約1.4×1.7×1.1 cm3，垂體柄稍左偏，左側(cè)鞍底輕度下陷，提示垂體瘤。經(jīng)內(nèi)分泌科會診后，轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科繼續(xù)治療。垂體-甲狀腺軸功能檢查：總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)0.74 ng/mL，總甲狀腺激素(TT4)5.62 ng/mL，游離甲狀腺激素(FT4)0.28 mmol/L，TSH 173.88 uIU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)34%，抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPO-Ab)52%；垂體-性腺軸功能檢查：PRL 1 369.9 uIU/mL，其余指標正常；垂體-腎上腺軸正常；生長激素軸(GH-IGF1)正常。血脂：總膽固醇(TC)13.95 mmol/L，三酰甘油(TG)12.55 mmol/L；OGTT-INS-C肽釋放試驗正常；肝腎功正常，血鈣正常，無貧血。

表1 甲減合并垂體瘤病例資料

該患者PRL水平未超過正常值的3倍，故再次分別在不同的檢驗機構(gòu)復查PRL，分別為628 uIU/mL和690 uIU/mL。為確定該患者的垂體瘤是否為泌乳素瘤，行甲氧氯普胺試驗以明確診斷：0 min 499.2 uIU/mL，30 min 3 665 uIU/mL，60 min 690 uIU/mL，120 min 447 uIU/mL，高峰在30 min出現(xiàn)，且峰值為空腹基礎(chǔ)值7倍，提示PRL受其激動劑正常調(diào)節(jié)，排外垂體泌乳素瘤。另一方面，已確診原發(fā)性甲減的患者應(yīng)考慮是否有其他內(nèi)分泌腺體也存在自身免疫性病變，即自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(APS)。筆者對該患者進行了胰腺內(nèi)分泌、腎上腺軸、性腺軸的檢查，排除了1型糖尿病、Addison病、性腺功能減退等內(nèi)分泌疾病；血鈣正常，排除了甲狀旁腺功能減退癥；據(jù)此排除了APS的診斷。由于排除腎上腺功能不全，也保證了在使用左甲狀腺素鈉片治療時不會引起腎上腺危象[2]。

治療該患者口服左甲狀腺激素起始每天1次，1次50 μg，后逐步調(diào)整至每天1次，1次100 μg。

2 結(jié) 果

4個月后復查甲狀腺功能已完全正常(TSH 0.32 uIU/mL、TT3 1.32 ng/mL、TT4 42.00 ng/mL、FT3 9.00 mmol/L、FT4 23.01 mmol/L)，PRL降至289.85 uIU/mL；在未使用降脂藥物的情況下，血脂亦降至正常水平；復查頭顱MRI示：與此前垂體MRI相比，垂體形態(tài)明顯縮小，高度約為0.6 cm，垂體內(nèi)信號均勻，垂體柄無增粗，視交叉及下丘腦無偏移。1年后成功受孕，順利孕產(chǎn)1名健康男嬰。最終診斷為：(1)原發(fā)性甲減；(2)繼發(fā)性高泌乳素血癥。國內(nèi)外相關(guān)甲減合并垂體瘤相關(guān)病例資料見表1，患者甲狀腺功能檢查結(jié)果均診斷為甲減。

3 討 論

高泌乳素血癥最常見的癥狀是不孕癥和頭痛，但也有部分患者同時存在甲狀腺疾病，且大多數(shù)患者在行MRI時也有垂體瘤樣的表現(xiàn)[13]。PRL主要是通過下丘腦多巴胺通路來調(diào)節(jié)的，但TRH也是調(diào)控PRL分泌的因素之一；當TRH明顯升高時，可明顯促進PRL的合成與釋放，導致PRL水平升高。原發(fā)性甲減時，甲狀腺激素分泌減少，負反饋導致下丘腦TRH釋放增多，從而引起PRL水平繼發(fā)性升高；另一方面，過多的TRH作用于垂體，又導致TSH細胞的增生，甚至可出現(xiàn)“垂體瘤樣”的影像學表現(xiàn)，導致 “高泌乳素血癥合并垂體瘤”的臨床表現(xiàn)，極易誤診為垂體泌乳素瘤，從而予口服溴隱亭甚至手術(shù)治療。通過MRI檢查和垂體激素異常，證實原發(fā)性甲減患者的TRH過度刺激可能導致垂體增生或垂體腫瘤[14]。

而由于甲減臨床表現(xiàn)的多樣性及隱匿性，僅從影像學又難以分辨原發(fā)性垂體TSH瘤，因此易導致臨床上對此類疾病的誤診。在這種情況下，判斷患者的垂體瘤是否為泌乳素瘤就非常關(guān)鍵。判斷的有效方法是行甲氧氯普胺刺激試驗：非泌乳素瘤的高泌乳素血癥患者峰值出現(xiàn)在30 min，峰值/基礎(chǔ)值大于3，而垂體泌乳素瘤患者則無明顯峰值出現(xiàn)，或高峰延遲，峰值/基礎(chǔ)值小于1.5；亦可行溴隱亭抑制試驗：非泌乳素瘤的高泌乳素血癥患者抑制率大于50%，而垂體泌乳素瘤患者抑制率小于50%。這兩種試驗簡單易行，且能對垂體瘤的性質(zhì)做出相對可靠的判斷。

患者常因某癥狀到內(nèi)分泌科以外的科室就診，造成醫(yī)生只注意本專業(yè)問題而忽略了對原發(fā)病的診治。該種病雖罕見，但相關(guān)病例報道逐漸增多。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，在甲減合并垂體瘤患者的治療方面，不可貿(mào)然行垂體切除術(shù)，需明確甲減屬原發(fā)性還是繼發(fā)性后進一步確定治療方案，減少因誤診后手術(shù)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。

臨床上發(fā)現(xiàn)性早熟的原發(fā)性甲減女性患者可伴有垂體增生，其血漿激素水平升高，垂體高度和子宮、卵巢、卵泡大小增加[15]。1例患有垂體增生癥的兒童，同時伴有生長發(fā)育停滯和甲減，在甲狀腺激素替代治療后其身高增加、垂體腫大消退，因此避免了對垂體瘤的誤診及不必要的手術(shù)[16]。回顧性分析15例垂體瘤增生患者的臨床表現(xiàn)、病理、內(nèi)分泌相關(guān)檢查、影像學和治療特點，發(fā)現(xiàn)使用甲狀腺激素替代療法4個月后，MRI掃描發(fā)現(xiàn)腫塊消失恢復為正常的垂體，同時甲狀腺素、TSH和PRL水平降至正常范圍。然而，若之后確診為TSH腺瘤或垂體瘤，可以行經(jīng)蝶竇顯微外科手術(shù)，減少對甲減合并垂體瘤疾病的誤診，以及其他不合理藥物治療帶來的風險[17]。雖然原發(fā)性甲減引起的垂體增生很罕見，但應(yīng)該避免不必要的手術(shù)導致不可逆的并發(fā)癥。即使未行手術(shù)而僅予溴隱亭治療，也有一定的風險，因為該藥可能導致心臟瓣膜纖維化[18]。

很多學者進行了相關(guān)病例報道：有首發(fā)癥狀為垂體瘤就診的1例18歲患者診斷為嚴重的原發(fā)性甲減癥和高泌乳素血癥，補充甲狀腺素后TSH、PRL水平恢復正常，垂體腫塊逐漸減小至正常大小[19]。1例15歲的女孩MRI檢查后診斷為垂體巨腺瘤的病例，伴頭痛和左眼視力下降，在治療甲減后垂體腫塊完全消退，從而避免了不必要的手術(shù)[20]。也有以甲減癥狀為首發(fā)癥狀就診的：1例11歲女孩患有原發(fā)性自身免疫性甲減，引起繼發(fā)性垂體增大，在甲狀腺素治療后垂體腫塊和相關(guān)癥狀消退。因此在考慮手術(shù)前，必須明確導致垂體增大的原因[21]。同時也有以垂體瘤導致的高泌乳素血癥為首發(fā)癥狀就診的：1例21歲的女性因體質(zhì)量增加、溢乳、頭痛及閉經(jīng)8個月入院，實驗室檢查TSH 1 192 uIU/mL、TT4 1.0 ng/dL、TT3 0.41 ng/mL、PRL 69.2 uIU/mL，診斷為原發(fā)性甲減，用左旋甲狀腺素治療后垂體腫塊消退，證實了原發(fā)性甲減導致繼發(fā)性垂體增生的診斷，確定了在垂體腫塊診療過程中行甲狀腺功能檢查的重要性[22]。另一方面，ELENKOVA等[23]學者在2016年進行的一項回顧性橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)與一般人群相比，垂體泌乳素瘤患者并自發(fā)性甲減的患病率更高。針對260例女性進行的前瞻性研究中，29.9%的垂體泌乳素瘤患者和10.4%的健康受試者診斷出自身免疫性甲狀腺疾病(P=0.000 2)，包括亞臨床甲減，故該研究組提出診斷垂體泌乳素瘤時應(yīng)進行自身免疫性甲狀腺疾病的常規(guī)篩查[24]。而亞臨床甲減合并垂體泌乳素瘤時，TSH和PRL水平之間存在正相關(guān)，且左甲狀腺素鈉的替代治療使血清PRL水平正常化[25-26]。

隨著國內(nèi)外報道的甲減合并垂體瘤的疾病日益增多，在腦垂體腫塊的鑒別診斷中原發(fā)性甲減極其重要，通過對MRI顯示的鞍區(qū)和鞍上腫塊的患者行甲狀腺功能檢查可以避免不必要的手術(shù)，提高患者生活質(zhì)量，避免因誤診、漏診造成的不可逆轉(zhuǎn)的危害[27]。

甲減合并垂體瘤在臨床中并不少見，也存在很多誤診、誤治等，因此應(yīng)該引起重視，減少此類事件的發(fā)生。當然，當甲狀腺激素替代治療對甲減合并垂體瘤的治療不成功時，必須考慮其他共存的干擾，如TSH腺瘤或甲狀腺激素抵抗，同時排外因患者依從性造成的誤差，使循環(huán)甲狀腺素水平恢復正常，對增生的垂體未起到反饋抑制作用，以致垂體瘤樣增生持續(xù)存在，而誤行手術(shù)治療導致垂體功能減退等并發(fā)癥[28]。ACKA等[29]對3例垂體增生和繼發(fā)于原發(fā)性先天性甲減的垂體瘤進行了激素測試，證明利用甲狀腺素對甲減的治療可以防止垂體增大，并可能使其增大消退。因此，還需對該疾病行進一步探究。

目前也有報道干擾素誘發(fā)的甲減病例，后被確診為繼發(fā)性垂體增生。1例26歲的女性因黑色素瘤接受干擾素治療后出現(xiàn)甲減，在臨床工作中應(yīng)該意識到干擾素治療的潛在有害影響，應(yīng)在接受干擾素治療的患者中進行甲減的篩查，避免對接受干擾素治療的癌癥患者進行不適當?shù)拇贵w瘤或垂體轉(zhuǎn)移性病變的診斷[30]。另一方面，并不是所有的甲減合并垂體瘤患者均需要甲狀腺素的治療。有報道進行甲減治療后癥狀未好轉(zhuǎn)，手術(shù)切除垂體瘤后好轉(zhuǎn)1例，所以自身免疫性甲減患者在高劑量的左甲狀腺素鈉替代療法下血清甲狀腺激素水平升高但垂體瘤相關(guān)癥狀未好轉(zhuǎn)時，應(yīng)該意識到可能存在TSH腺瘤[31]。

同時，因垂體瘤通常難以與其他下丘腦或垂體病變區(qū)分開來，當行藥物治療及手術(shù)治療均不能改善甲減合并垂體瘤患者癥狀時，必須考慮下丘腦是否存在病變。有病例報道1例36歲男性患者癥狀、檢驗、檢查、組織病理學診斷為垂體瘤，但手術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)、嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、體溫過高等癥狀，MRI監(jiān)測殘余腫瘤體積逐漸增加，不得不再次通過放射外科手術(shù)對患者進行治療，該病例可能由于下丘腦損傷所致[32]。

在臨床工作中，垂體相關(guān)疾病的診治常常存在誤診，因患者的臨床表現(xiàn)常因激素水平的紊亂導致機體出現(xiàn)多系統(tǒng)疾病，曾有將垂體瘤診斷為心臟病[33-34]。也有將甲減誤診為缺鐵性貧血(均為女性)、冠心病(均為老年)、慢性腎炎、垂體瘤等[35]。有報道以甲減為首發(fā)癥狀且合并垂體瘤的患者[36]，以亞急性甲狀腺炎為首發(fā)表現(xiàn)的肢端肥大等病例[37]。也有報道甲減合并卵巢和垂體增大與甲減有關(guān)的病例，通過對甲減的治療使患者免于對卵巢囊腫或垂體腺瘤進行危險、不必要的手術(shù)[38]。

綜上所述，垂體前葉分泌的激素異常所致的疾病并不少見，因此在今后的診療過程中應(yīng)做到不因患者的首發(fā)癥狀而忽略整體，切不可在明確診斷前盲目治療。