腎移植術(shù)后繼發(fā)尿路感染的回顧性分析*

鄧 聰，康嘉樂，林梅雙，周 強(qiáng)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510260)

腎移植是治療終末期腎病的最好方法。由于術(shù)后需要長期使用免疫抑制劑，腎移植術(shù)后的患者往往有很高的感染風(fēng)險(xiǎn)。感染是移植后造成患者死亡的第2大最常見的原因，而其中最常見的是尿路感染(urinary tract infection,UTI)[1-3]。腎移植患者術(shù)后發(fā)生的UTI以前常常被認(rèn)為是良性疾患，而近年來的研究表明，移植術(shù)后UTI的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致移植腎功能受損，甚至增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。近年來，隨著抗生素在臨床的廣泛使用，致病菌日益增長的耐藥率使得腎移植術(shù)后UTI的治療也變得更加棘手。腎移植術(shù)后發(fā)生UTI的危險(xiǎn)因素尚無定論。因此，本研究對(duì)腎移植術(shù)后患者繼發(fā)UTI進(jìn)行回顧性分析，探究腎移植術(shù)后UTI的發(fā)生率、病原體譜及多重耐藥菌比例、UTI發(fā)生的危險(xiǎn)因素及其對(duì)腎功能的影響，以期為腎移植術(shù)后UTI的防治提供新的視角和策略。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年8月至2017年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院器官移植科接受腎移植的患者共332例,其中胰腎聯(lián)合移植術(shù)5例，因血管性排斥移植失敗1例，缺乏完整隨訪資料18例，最終納入研究的患者共308例。其中男203例，女105例，年齡10～76歲，平均(43.50±12.69)歲；尸體腎移植293例，活體腎移植15例。圍術(shù)期使用抗胸腺淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)、ATG聯(lián)合單劑CD25單克隆抗體(舒萊)等誘導(dǎo)免疫抑制。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司(TK)或環(huán)孢素(CsA)+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)中常規(guī)放置輸尿管內(nèi)支架管(雙J管)行輸尿管膀胱內(nèi)引流，大部分患者均在術(shù)后5～6 d拔除導(dǎo)尿管后自行排出雙J管，未能排出者囑1～2個(gè)月后返院膀胱鏡下拔除。

1.2方法 所有患者均隨訪1年以上(研究日期截至2018年8月)。記錄患者住院及隨訪期間所有尿液培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)、肌酐和腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)及相關(guān)病例資料。UTI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：無癥狀菌尿，缺乏典型臨床癥狀，尿培養(yǎng)結(jié)果陽性(≥1×105CFU/mL)；下尿路感染，尿培養(yǎng)結(jié)果陽性(≥1×105CFU/mL)伴有排尿困難、尿頻尿急、恥骨上疼痛、血尿等典型癥狀，但不具有上尿路感染癥狀；上尿路感染，尿培養(yǎng)結(jié)果陽性(≥1×105CFU/mL)，伴發(fā)熱、腎區(qū)疼痛、乏力和寒戰(zhàn)等癥狀。腎盂腎炎及UTI引發(fā)的菌血癥均納入上尿路感染。2周內(nèi)培養(yǎng)出同一種菌且具有同樣的抗菌藥物敏感性，認(rèn)為是同一次感染。腎功能受損診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：與基線值(移植后30 d內(nèi)的測定值)相比，肌酐測定值升高2倍或eGFR值下降超過25%。

2 結(jié) 果

2.1UTI發(fā)生率 術(shù)后平均隨訪(504.84±99.78)d。隨訪期內(nèi)308例患者腎移植術(shù)后共開展有記錄清潔中段尿培養(yǎng)548次，其中69例(22.40%)患者發(fā)生UTI 173例次。173例次UTI中無癥狀菌尿90例次(52.02%)，下尿路感染53例次(30.64%)，上尿路感染30例次(17.34%)；術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生UTI 140例次(80.92%)，6～12個(gè)月發(fā)生UTI 19例次(10.98%)。

2.2UTI分離病原菌譜及多重耐藥菌情況 173例次UTI經(jīng)尿液培養(yǎng)后分離的致病菌中大腸埃希菌69株(39.88%)，腸球菌屬31株(17.92%)，克雷伯菌屬24株(13.87%)，真菌10株(5.78%)，假單胞菌屬9株(5.20%)，腸桿菌屬7株(4.05%)，其他23株(13.29%)，見圖1。其中產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(Extended spectrum beta-lactamase,ESBLs)大腸埃希菌38株，占所有分離的大腸埃希菌株的55.07%，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌8株，占所有分離的克雷伯菌屬的33.33%，耐萬古霉素腸球菌0株。

圖1 腎移植術(shù)后UTI患者分離病原菌譜

2.3UTI發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 對(duì)年齡、性別、糖尿病(包括移植前存在和移植后發(fā)生的糖尿病)、高血壓、乙型肝炎、泌尿系統(tǒng)梗阻(包括機(jī)械性和動(dòng)力性梗阻：前列腺增生、輸尿管梗阻、膀胱功能障礙和膀胱輸尿管返流)、供體來源、免疫誘導(dǎo)方案、免疫抑制方案、雙J管留置時(shí)間、急性排斥反應(yīng)的發(fā)生與UTI之間的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，顯示女性、糖尿病、泌尿系統(tǒng)梗阻及雙J管留置時(shí)間延長是發(fā)生UTI的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、糖尿病、泌尿系統(tǒng)梗阻及雙J管留置時(shí)間延長均是腎移植術(shù)后UTI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表1。

2.4UTI對(duì)腎功能的影響 UTI組患者腎功能受損10例(14.49%)，非UTI組28例(11.72%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.382，P=0.537)。

表1 兩組患者發(fā)生UTI的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

UTI是腎移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。近年來，隨著多重耐藥菌檢出率的逐步上升，腎移植術(shù)后UTI呈現(xiàn)難治性、復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)，其存在是否致患者移植腎功能受損、移植腎失功甚至威脅患者生命仍有爭議[4-5]。

本研究中，腎移植患者隨訪期內(nèi)UTI發(fā)生率為22.40%，且多集中在腎移植術(shù)后半年內(nèi)。既往文獻(xiàn)報(bào)道中，腎移植術(shù)后UTI的發(fā)生率差異較大(10.0%～98.0%)[3]，主要是由于研究設(shè)計(jì)不同，例如隨訪時(shí)間不同、尿液培養(yǎng)送檢頻率不同，以及UTI診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一。既往報(bào)道中，部分研究者將無癥狀菌尿排除在UTI診斷之外[8]。而在本研究中，筆者將無癥狀菌尿也納入了研究范圍，因?yàn)闊o癥狀菌尿是腎移植患者術(shù)后UTI最常見類型，其不僅有發(fā)展為癥狀性UTI的風(fēng)險(xiǎn)，還與腎盂、腎炎及移植后急性排斥有關(guān)[9]。本研究也證實(shí)無癥狀菌尿在腎移植患者術(shù)后發(fā)生UTI占比最高(52.02%)，這可能與大量免疫抑制劑的使用及患者出于自我保健意識(shí)自行服用抗菌藥物等使腎移植患者UTI臨床表現(xiàn)往往并不典型有關(guān)。SILIANO等[10]的研究顯示，腎移植術(shù)使患者患腎盂、腎炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，這與本研究中較高的上尿路感染發(fā)生率(17.43%)相符。對(duì)于普通人群而言，根據(jù)年齡和性別的不同，UTI發(fā)生率為2%～8%[6]，本研究中腎移植患者術(shù)后UTI的發(fā)生率明顯高于普通人群，這可能與患者特殊的免疫狀態(tài)(移植術(shù)后免疫抑制劑的大量使用)、雙J管的置入和留置導(dǎo)尿管等侵入性操作有關(guān)。

本研究顯示腎移植術(shù)后UTI的病原體譜與普通人群大致相似，大腸埃希菌仍然是位于首位的致病菌，其后依次為腸球菌屬和克雷伯菌屬。這與ARIZA-HEREDIA等[6]和LIM等[11]的研究結(jié)果基本一致。由于致病菌譜以腸道來源的細(xì)菌為主，因此未獲得培養(yǎng)結(jié)果前，可以選用覆蓋腸源性細(xì)菌的抗生素。而在AK等[2]和BODRO等[7]的研究中，腎移植術(shù)后UTI位于前3位的病原體分別是大腸埃希菌、克雷伯菌屬和假單胞菌屬。值得注意的是，本研究中腎移植術(shù)后UTI患者具有相對(duì)較高的真菌感染率(5.78%)，這可能與大量免疫抑制劑的使用導(dǎo)致患者免疫力降低有關(guān)。

盡管近年來在移植術(shù)后早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素切實(shí)有效地減低了UTI的發(fā)生率，但發(fā)生率的下降并未降低UTI的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，由此引發(fā)的另一個(gè)問題是耐藥菌比例的逐年上升[12]。在本研究中，雖未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌，但產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌陽性率(55.07%)超過一半，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌陽性率(33.33%)超過三分之一。多重耐藥菌引發(fā)的UTI不但治療難度大且易復(fù)發(fā)，ALEVIZAKOS等[13]的研究顯示，腎移植術(shù)后感染產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的患者UTI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的3倍。因此，在臨床上對(duì)腎移植術(shù)后UTI的治療必須重視尿液培養(yǎng)及藥敏的送檢，經(jīng)驗(yàn)用藥在效果不佳時(shí)，必須根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果更換合適的給藥方案，盡快控制感染，避免抗菌藥物使用不當(dāng)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生。治療多重耐藥菌感染時(shí)，推薦采取早期足量、聯(lián)合治療方案，待連續(xù)兩次尿液培養(yǎng)結(jié)果均為陰性時(shí)，方能考慮停藥，避免感染復(fù)發(fā)。

在對(duì)腎移植術(shù)后UTI發(fā)生的危險(xiǎn)因素的研究中發(fā)現(xiàn)，女性、并發(fā)糖尿病、泌尿系統(tǒng)機(jī)械性和動(dòng)力性梗阻及雙J管留置時(shí)間延長是UTI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。女性是腎移植術(shù)后UTI發(fā)生的高危人群，這可能與女性特殊的泌尿道解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。糖尿病患者的尿液含糖量較高，這為細(xì)菌的繁殖提供了良好的環(huán)境，此外，糖尿病患者容易繼發(fā)神經(jīng)源性膀胱，導(dǎo)致尿潴留，這些都進(jìn)一步增加了糖尿病患者發(fā)生UTI的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中泌尿系統(tǒng)機(jī)械性和動(dòng)力性梗阻包括前列腺增生、輸尿管梗阻，膀胱功能障礙和膀胱輸尿管返流。其中引起輸尿管梗阻的原因包括結(jié)石、輸尿管或輸尿管膀胱吻合口狹窄。移植輸尿管與膀胱吻合時(shí)，盡管術(shù)中已采用避免返流的吻合方式，但仍無法完全避免返流的發(fā)生。這些患者下尿路本身或術(shù)后繼發(fā)的解剖學(xué)或功能上的異常，最終導(dǎo)致的結(jié)果都是尿潴留和尿返流，尿潴留有利于細(xì)菌繁殖而尿返流可以造成UTI反復(fù)發(fā)生。術(shù)中常規(guī)放置雙J管可顯著降低尿瘺和輸尿管梗阻的發(fā)生率，但放置了雙J管后，膀胱與腎盂直接相通，大大增加了發(fā)生UTI的概率。此外，未能自然排出雙J管的患者需要返院在膀胱鏡下拔除，這種侵入性操作也是增加UTI發(fā)生的概率原因之一。因此，對(duì)于女性、糖尿病及患者本身或腎移植手術(shù)繼發(fā)泌尿系統(tǒng)梗阻的患者，在術(shù)后護(hù)理和隨訪中必須警惕腎移植術(shù)后UTI的發(fā)生，此外，盡早拔除雙J管，縮短雙J管留置時(shí)間可以降低UTI的發(fā)生率。CAMARGO等[14]的研究顯示，老年人、急性排斥反應(yīng)及尸體腎移植是腎移植術(shù)后UTI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而在本研究中并未發(fā)現(xiàn)年齡、急性排斥反應(yīng)的發(fā)生及供體來源與腎移植術(shù)后UTI的發(fā)生之間的相關(guān)關(guān)系?？紤]到部分尸體腎供者在生前可能已經(jīng)處于感染狀態(tài)，尸體腎移植術(shù)后，往往會(huì)提高預(yù)防應(yīng)用抗生素的級(jí)別，這可能是近年來導(dǎo)致尸體腎移植術(shù)后UTI感染率并未明顯增加的原因。此外，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)高血壓、乙型肝炎、不同的免疫誘導(dǎo)劑(單獨(dú)使用ATG或者采用ATG+舒萊聯(lián)合誘導(dǎo))、不同的免疫抑制方案(TK或CsA+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素)與術(shù)后UTI的發(fā)生之間的相關(guān)關(guān)系。

關(guān)于腎移植術(shù)后繼發(fā)的UTI是否影響移植腎功能甚至進(jìn)一步引起移植腎失功乃至患者死亡，目前仍有爭議。既往大部分回顧分析的結(jié)果證實(shí)UTI并不影響移植患者術(shù)后的腎功能[14-15]，但ABELING等[4]和OOMS等[5]的研究表明，移植術(shù)后UTI的發(fā)生會(huì)增加移植腎功能受損、移植腎失功甚至患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，回訪期內(nèi)UTI組與非UTI組腎功能受損并無明顯差別，UTI并未明顯影響患者的腎功能。

綜上所述，UTI是腎移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群，其病原體譜仍與普通人群相似。多重耐藥菌感染率的上升是臨床上必須嚴(yán)重關(guān)切的問題，應(yīng)重視尿液培養(yǎng)和藥敏的送檢，合理應(yīng)用抗生素避免耐藥菌的產(chǎn)生。女性、糖尿病、泌尿系統(tǒng)梗阻及雙J管留置時(shí)間延長的患者是腎移植術(shù)后UTI發(fā)生的高危人群。UTI的發(fā)生對(duì)患者的腎功能并未產(chǎn)生明顯影響。值得注意的是，由于回顧性分析本身的局限性，腎移植術(shù)后UTI的發(fā)生，尤其是多重耐藥菌感染引發(fā)的UTI，其誘發(fā)的危險(xiǎn)因素、對(duì)患者腎功能及遠(yuǎn)期生存率的影響，還需要多中心、更大樣本量、更長回訪周期的進(jìn)一步研究。