N端前腦鈉肽在評估結締組織病合并肺動脈高壓患者預后中的作用

金珍木 李素蘋 項光博 陳楊暢 白學敏

肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）患者的一種常見且嚴重的致死性并發癥，其發病率與CTD的類型密切相關，PAH在系統性硬化癥患者中發病率相對較高，而在其它的CTD患者中發病率相對較低[1]。CTD患者一旦出現PAH，其預后較差，病死率較高。在過去的幾十年里，盡管CTD合并PAH的評估與治療方案明顯改善，但患者病死率仍較高[2-4]。既往研究發現，高齡、絕經后狀態、皮膚侵犯程度、食管反流及CTD診斷較晚等均是CTD合并PAH患者死亡的獨立危險因素[5-6]。因此，找尋經濟、方便可靠的PAH預后評估指標對于CTD合并PAH的診治，具有重要的臨床意義。N末端B型腦鈉肽前體（N terminal-pro-B type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）是腦鈉肽前體分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，其半衰期更長、性質更穩定，其水平可反映短暫時間內新合成的BNP水平，而與貯存的BNP釋放無關，因此更能反映BNP通路的激活情況。研究證實，血漿NT-pro-BNP水平隨心力衰竭程度加重而升高[7]，而NT-pro-BNP水平與CTD合并PAH患者預后的關系，目前研究較少。因此，本研究對NT-pro-BNP在評估CTD合并PAH患者預后中的價值作一探討，為找尋此類患者的預后評估指標提供實驗依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇溫州市中心醫院2010年3月至2019年2月診斷為CTD，同時超聲心動圖檢查診斷為PAH的患者，CTD診斷標準參照中華醫學會制定的診斷與治療指南[8]；PAH診斷標準參照歐洲心臟病學會及呼吸學會《肺動脈高壓診斷和治療指南》推薦的超聲心動圖PAH診斷標準[9]，所有患者經胸部CT排除肺血栓或肺動脈狹窄。本研究經溫州市中心醫院倫理委員會研究批準。

1.2 方法 NT-pro-BNP水平的檢測采用ELISA法，在溫州市中心醫院中心實驗室完成。同時納入患者基線資料，包括性別、年齡、白細胞計數、血小板計數、抗核抗體水平、混合靜脈血氧飽和度及堿性磷酸酶水平。混合靜脈血氧飽和度采用帶有分光光度血氧分光計的改良式肺動脈導管，采集血標本進行檢測。所有患者均隨訪至死亡或截止至2019年2月28日，失訪患者定義為刪失。主要終點事件為全因死亡，次要終點事件為心血管事件。心血管事件定義為急性心肌梗死、猝死、腦卒中、合并臨床癥狀的心律失常及外周血管病。

1.3 統計學處理 應用SPSS 23.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料以四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較生存率；CTD合并肺動脈高壓患者全因死亡的危險因素采用Cox比例風險回歸分析，單因素回歸分析有統計學意義的參數均納入多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 共納入患者297例，其中男110例（37.1%）、女 187 例（62.9%），年齡 28～77（46.5±10.3）歲；包括類風濕關節炎89例（29.9%）、系統性紅斑狼瘡61例（20.6%）、硬皮病49例（16.5%）、混合性結締組織病46例（15.5%）、其它CTD 52例（17.5%）。依據NT-pro-BNP水平將患者分為NT-pro-BNP升高（41例，13.8%）組和NT-pro-BNP正常組（256例，86.2%），兩組患者除了抗核抗體＞1∶320的比例外，其余基線資料比較均有統計學差異（P＜0.05或0.01），見表1。

2.2 終點事件及生存分析 隨訪期結束后，共53例（17.8%）患者死亡，其中NT-pro-BNP升高組11例（26.8%），NT-pro-BNP正常組42例（16.4%）；發生心血管事件NT-pro-BNP升高組66例（22.2%），NT-pro-BNP正常組18例（6.1%）。NT-pro-BNP升高組全因死亡率與心血管事件發生率均明顯高于NT-pro-BNP正常組（OR=1.51，95%CI：1.16～2.67，P＜0.05；OR=1.72，95%CI：1.12～2.53，P＜0.01）。生存分析示 NT-pro-BNP 升高組與NT-pro-BNP正常組患者1、3與5年生存率分別為82.1%、51.1%、20.6%和90.2%、73.4%、43.7%。校正各種混雜因素后，分析提示NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全 因死亡 （每升高 100pg/ml，HR=1.09，95%CI：1.03～1.52）及心血管事件（每升高 100pg/ml，HR=1.12，95%CI：1.05～1.61）的獨立危險因素。

表1 兩組CT D合并P A H患者的基線資料

2.3 終點事件危險因素分析 Cox比例風險回歸模型分析發現，在NT-pro-BNP升高組中男性、高齡（每增加10歲）、高 NT-pro-BNP水平（每升高 100pg/ml）、低混合靜脈血氧飽和度（每降低10%）、高C反應蛋白（每升高10mg/L）及堿性磷酸酶水平（每升高100U）是全因死亡的獨立危險因素，見表2；而NT-pro-BNP正常組中男性、高齡（每增加10歲）是其全因死亡的獨立危險因素，見表3。同時發現，NT-pro-BNP升高組中男性、高齡（每增加10歲）、高NT-pro-BNP水平（每升高100pg/ml）、低混合靜脈血氧飽和度（每降低10%）是心血管事件的獨立危險因素，見表2；而NT-pro-BNP正常組高齡（每增加10歲）、男性是其心血管事件的獨立危險因素，見表3。

表2 N T-p r o-B N P升高組患者全因死亡及心血管事件危險因素

表3 N T-p r o-B N P正常組患者全因死亡及心血管事件危險因素

3 討論

PAH是CTD患者嚴重及致命性的合并癥，其中合并系統性硬化癥的患者占70%，CTD患者出現PAH后，其病死率明顯升高，特別是合并系統性硬化癥的患者[10-11]。韓國的一項研究發現，CTD合并PAH的患者，其1年與3年生存率分別為90.7%及87.3%[12]。而Zhao等[13]研究發現，CTD合并肺動脈高壓的患者1、3及5年生存率分別為87.1%、79.1%及62.9%；其中系統性紅斑狼瘡合并PAH患者的3年生存率明顯好于系統性硬化癥合并PAH的患者（81.3%比63.6%）。本研究中，CTD合并PAH的患者1、3及5年生存率分別為82.1%、51.1%及20.6%，明顯低于上述研究，其原因可能與患者的依從性差異和治療手段、藥物如內皮素受體拮抗劑的使用率不同有關，另外本研究納入的疾病構成不同也會造成影響，文獻報道合并系統性硬化癥的患者預后較差，1年生存率僅58%，而合并其他CTD的PAH患者1年生存率約為88%，預后明顯好于合并系統性硬化癥者[14-15]。

既往研究發現，CTD合并PAH全因死亡危險因素較多，包括不可控因素如高齡、糖尿病、絕經后狀態；可控因素如皮膚侵犯程度、食管反流及CTD診斷時間等[5-6]。本研究發現，NT-pro-BNP可獨立預測CTD合并PAH全因死亡，NT-pro-BNP升高組患者全因死亡及心血管事件風險均明顯高于NT-pro-BNP正常組。相比NT-pro-BNP正常患者，NT-pro-BNP升高患者的NT-pro-BNP水平每升高100pg/ml，死亡風險增加了9%，心血管事件風險增加了12%。因此，NT-pro-BNP可作為預測CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的獨立危險因素。

綜上所述，本研究證實NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的獨立危險因素，由于NT-pro-BNP臨床監測簡單方便，且費用較低，具有可推廣性。但本研究尚有較多不足之處，首先本研究為回顧性研究，存在較多混雜因素，其結果有待于大樣本、前瞻性、多中心研究進一步證實；另外，本研究的對象為總體CTD，沒有對各具體病種的全因死亡及心血管事件的風險進行探討；同時還應該認識到，NT-pro-BNP作為CTD合并PAH的伴隨現象，對于延緩CTD合并PAH進展，其臨床價值有限。