結核性腦膜炎繼發抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例報道及診治思路分析

陳丹，張昀，周寶桐，關鴻志，曾學軍*

結核性腦膜炎在我國并不少見，但結核性腦膜炎患者的腦脊液中抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抗體陽性不多見，將有助于增加臨床醫師對結核感染模擬免疫疾病及抗NMDA受體腦炎等疾病的認識。本院收治的1例結核性腦膜炎繼發抗NMDA受體腦炎的老年患者本身體質弱、基礎疾病多，入院后新發急性腦梗死、肺部感染，病情復雜、變化迅速且兇險，經多學科合作、早期識別疾病并積極治療后獲得良好的臨床結局，本文分析此例患者的診治經過，希望有助于增加臨床醫師對類似疾病的診治經驗。

1 病例簡介

患者，男，75歲，因“發熱、頭痛2個月”于2016-09-06收入北京協和醫院。患者2016年7月開始午后發熱，體溫最高38.8 ℃，伴前額重度持續性頭痛、食欲不振、乏力，無盜汗。自服氨酚咖匹林片癥狀可緩解，停藥后再發。2016-08-10新發惡心、嘔吐胃內容物，伴雙側聽力及視力下降、飲水嗆咳、吞咽困難、構音不清、步態不穩，向右前方傾倒，無口角歪斜、肢體無力等。外院血常規示白細胞計數（WBC）11.3×109/L（參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L），中性粒細胞分數0.90（參考范圍：0.50～0.75）。顱腦常規磁共振成像（MRI）：腦白質脫髓鞘。超聲心動圖：未見瓣膜贅生物。靜脈抗感染治療無效。2016-08-25本院門診查結核分枝桿菌T細胞斑點試驗（Tuberculosis bacillus T cell spot test，T-spot.TB）A+B：300+476斑點形成細胞/每106外周血單個核細胞（spot forming cells/106peripheral blood mononuclear cells，SFC/10S6MC）。布氏桿菌凝集試驗（-）。補體、免疫球蛋白、抗核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體、肌酶譜均未見明顯異常。主動脈計算機斷層成像血管造影（computed tomograph angiography，CTA）（見圖1）：主動脈及其分支管壁多發粥樣硬化改變，管腔內見附壁血栓；右側鎖骨下動脈起始段中重度狹窄。喉鏡示左聲帶麻痹。自起病以來，無皮疹、關節痛、雷諾現象、口腔或外生殖器潰瘍，精神、飲食欠佳，睡眠可，每2～5 d排稀糊便1次，小便正常。近2個月體質量下降5 kg。既往史：2型糖尿病、腦梗死（遺留雙側聽力下降）、雙眼老年性白內障。個人史：40余年吸煙及飲酒史。家族史：哥哥因腦梗死去世，母親及弟弟因心肌梗死去世。入院體格檢查：體溫38.2 ℃，脈搏100次/min，血壓98/55 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），指尖血氧飽和度（未吸氧）96%；輪椅入室，淺表未及異常腫大淋巴結。右頸部及右鎖骨上窩可聞及血管雜音，心肺無殊，肝脾不大，雙足背動脈搏動弱。構音不清，四肢肌力Ⅴ級，雙側巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。

圖1 主動脈CTAFigure 1 Aorta CT angiography examination

入院后仍存在飲水嗆咳、吞咽困難，考慮誤吸風險高，遂留置胃管腸內營養治療。2016-09-07 2：00患者突發左上肢無力。左上肢近端肌力Ⅲ級、遠端肌力Ⅰ級，肌張力減低，腱反射減弱；余肢體肌力同入院；雙側巴氏征陰性。顱腦CT平掃：右側中腦、右側額頂葉皮質下低密度影，未見顱內出血。顱腦常規MRI+T2*（見圖2）：右側顳葉、額頂葉分水嶺區多發急性、亞急性梗死。診斷急性腦梗死，予阿司匹林200 mg， 1次/d（2周后減為100 mg，1次/d），阿托伐他汀、依達拉奉注射液及銀杏葉提取物注射液治療。2016-09-08腰椎穿刺，腦脊液壓力190 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）；腦脊液常規：無色透明，細胞總數204×106/L，白細胞總數46×106/L，單核細胞42×106/L，多核細胞4×106/L。腦脊液蛋白0.97 g/L，氯化物114 mmol/L，葡萄糖4.7 mmol/L。腦脊液細胞學提示淋巴細胞與中性粒細胞為主的炎癥。腦脊液病原學檢查（包括剛地弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒的免疫球蛋白M，細菌及真菌涂片和培養，淋球菌涂片，抗酸染色，墨汁染色，奴卡菌涂片）均陰性。腦脊液抗NMDA受體抗體（+）1:100；血抗NMDA受體抗體（-）。其他結果：血常規示WBC 7.7×109/L，中性粒細胞分數0.76，血紅蛋白（Hb）132 g/L（參考范圍：120～160 g/L），血小板計數（PLT）269×109/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）70 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）86 U/L（參考范圍：9～50 U/L）。紅細胞沉降率（ESR）43 mm/1 h（參考范圍：0～15 mm/1 h）。超敏C反應蛋白（hs-CRP）9.91 mg/L（參考范圍：0～3.00 mg/L）。外周血G試驗、隱球菌抗原、巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA、肥達外斐試驗、血培養均陰性。腦電圖：腦電活動彌散性減慢，各導聯散見低-中波幅4～7 cps θ波及θ活動，不時亦可見低-中波幅2.0～2.5 cps δ波及δ活動，以右側導聯為主，額、顳區更顯著，慢波前有時可見中等波幅尖波，后部導聯未見肯定α活動，閉睜眼無明顯變化。顳動脈超聲未見異常。顱腦CTA（見圖3）：頭頸部動脈粥樣硬化改變，多發管腔狹窄及閉塞（50%～70%：右頸總分叉處，右頸內起始段，左頸外起始段）；右側鎖骨下動脈及頸外動脈起始處重度狹窄；右側椎動脈近中段管腔閉塞。胸部高分辨CT（見圖4）：墜積性肺炎；肺門及縱隔多發小淋巴結。

圖2 顱腦常規MRI+T2*Figure 2 Head MRI+T2* examination

圖3 顱腦CTA顯示中重度狹窄Figure 3 Cephalic and cervical artery CT angiography examination showed moderate to severe stenosis

圖4 胸部高分辨CTFigure 4 High-resolution CT of the chest

經多學科討論，考慮中樞神經系統癥狀系結核性腦膜炎所致可能性大，且繼發抗NMDA受體腦炎可能，合并肺部感染。2016-09-08，開始口服異煙肼0.3 g，1次/d，乙胺丁醇0.75 g，1次/d，左氧氟沙星0.5 g，1次/d（肝功能恢復正常后加用利福平0.45 g，1次/d），抗結核及頭孢美唑靜脈滴注治療肺炎；同時予靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）20 g，1次/d，治療5 d，甲潑尼龍（MP）40 mg，靜脈滴注，1次/d，治療14 d（之后更換為潑尼松60 mg，口服，1次/d）；并予腸內營養乳劑腸內營養、補液、胰島素降糖、腦血管病二級預防等治療。2016-09-09體溫恢復正常，頭痛緩解，聽力、構音、左上肢肌力逐漸恢復。治療1周后復查腰椎穿刺，腦脊液壓力80 mm H2O；腦脊液常規：白細胞總數34×106/L，單核細胞32×106/L，多核細胞2×106/L。腦脊液蛋白0.53 g/L。腦脊液NMDA受體抗體（+）1:100。復查喉鏡提示左側聲帶麻痹較前好轉。出院后規律抗結核治療1.5年，目前停藥半年，糖皮質激素規律減量，目前停藥近1年。未再發熱、頭痛，目前神清語利，雙側聽力及左側肢體肌力恢復至病前水平。末次隨訪時間為2018年10月。

最終診斷：結核性腦膜炎、繼發抗NMDA受體腦炎可能，全身多發動脈粥樣硬化癥、急性腦梗死，肺部感染，2型糖尿病，雙眼老年性白內障。

2 討論

患者老年男性，病程2個月。臨床主要表現為發熱、頭痛，伴惡心、嘔吐，雙側聽力、視力下降，飲水嗆咳，吞咽困難，構音不清，步態不穩。入院次日突發左上肢肌力下降，顱腦MRI提示急性、亞急性腦梗死。腦脊液壓力190 mm H2O，腦脊液白細胞總數輕度升高，以單核細胞為主，蛋白升高，抗NMDA受體抗體陽性。血抗NMDA受體抗體陰性，ESR升高，T-spot.TB陽性；多發動脈粥樣硬化、動脈狹窄。有2型糖尿病及腦梗死病史，長期大量吸煙史，較強心腦血管事件家族史。

患者頭痛，無精神、意識異常或抽搐，結合腦脊液常規生化特點，符合腦膜炎，而非腦炎；構音障礙考慮與左側聲帶麻痹相關，聲帶麻痹、吞咽困難及飲水嗆咳推測均為顱神經受累所致，經評估已除外局部腫瘤壓迫，顱神經病變可用腦膜炎解釋。腦膜炎病因可為感染、免疫或腫瘤性疾病。患者慢性發熱、頭痛，首選考慮慢性中樞神經系統感染，外周血T-spot.TB升高，腦脊液中白細胞總數升高且以單核細胞為主、蛋白及葡萄糖升高、氯化物降低，符合結核性腦膜炎特點。老年男性出現發熱伴頭痛，多發大動脈狹窄，應警惕巨細胞動脈炎，但該病經典頭痛為頭皮痛，與本例不符，且不能解釋顱神經受累，患者血管狹窄為動脈粥樣硬化斑塊所致可能性大，而巨細胞動脈炎證據不足。影像學檢查未見占位性病變，腫瘤或副腫瘤綜合征診斷依據不足。綜上，考慮為結核性腦膜炎。

此外，突發左上肢無力，結合顱腦CT及MRI，右側顳、額、頂葉分水嶺區多發急性腦梗死診斷明確，與右頸內動脈粥樣硬化及狹窄、血壓偏低腦灌注不足相關，而非血管炎性腦血管病變，后者病變血管分布彌漫。聽力及視力變化不除外老年性改變參與其中。但是，如何解釋腦脊液抗NMDA受體抗體 1:100高滴度陽性？

NMDA受 體 復 合 物 由3種 亞 基、7種 亞 型（NR1，NR2A、2B、2C、2D和NR3A、3B）組成，是一種與神經發育和大腦功能有關的谷氨酸受體，目前已發現多種抗NMDA受體抗體，包括作用于NR1亞基的抗Glu NR1 IgG、抗Glu NR1 IgM、抗Glu NR1 IgA和作用于NR2亞基的抗Glu NR2抗體。其自身抗體與多種疾病相關：自身免疫性腦炎、感染性腦炎、缺血性腦卒中、局灶癲癇、多發性硬化、精神疾病、副腫瘤性腦病、系統性紅斑狼瘡等［1-6］。不同疾病中抗體類型不同：抗Glu NR1 IgG是抗NMDA受體腦炎的作用抗體，是腦炎綜合征發生的本質，對該病具有診斷價值［7］。本院采用歐蒙實驗診斷制品公司（德國）的抗NMDA受體抗體（IgG）檢測試劑盒（FAⅢM-3、FAⅡ2D-51），生物薄片組織來源為NMDA受體轉染細胞。其檢出的抗NMDA受體抗體即為抗Glu NR1 IgG。

抗NMDA受體腦炎是一種以精神行為異常、認知障礙、記憶力減退、癲癇發作、運動障礙、緘默、意識水平下降、自主神經功能障礙和中樞性低通氣為主要表現的自身免疫性腦炎。最初被認為是與卵巢畸胎瘤相關的副腫瘤性腦病。但目前已有較多不伴腫瘤的病例出現，2012年以來，陸續有文獻報道感染性疾病誘發的抗NMDA受體腦炎［1，8-10］，包括單純皰疹病毒腦炎、乙型腦炎、支原體肺炎、流感、流行性腮腺炎、腸道病毒感染等。尚無結核感染誘發抗NMDA受體腦炎的報道。本例為結核性腦膜炎患者，腦脊液抗NMDA受體抗體高滴度陽性，其特殊之處為病程中并未出現抗NMDA受體腦炎經典癥狀。患者是否能診斷該病呢？

抗NMDA受體腦炎診斷分為疑診和確診，同時滿足以下3條可疑診：（1）3個月以內下列6種癥狀中至少有4種迅速出現：①精神/行為異常或認知功能障礙；②語言功能障礙（強制語言、語言減少、緘默）；③癲癇；④運動障礙、異動癥、肌強直或姿勢異常；⑤意識水平降低；⑥自主神經功能障礙或中樞通氣不足。（2）至少下列1項實驗室檢查結果：①腦電圖異常（彌漫性/局灶性慢波或無規則電活動、癲癇電活動或極度的6刷形波）；②腦脊液細胞增多或寡克隆帶。（3）合理地排除其他疾病。如出現上述6組癥狀中的1種或多種，伴有Glu NR1 IgG抗體，排除其他可能的病因方可確診［11］。該病病程分為5期：前驅期、精神癥狀期、無應答期、運動過渡期與逐漸恢復期，前驅期通常為5～14 d，如持續21 d以上被定義為前驅期延長。處于前驅期的患者可僅表現為頭痛、發熱、腹瀉或上呼吸道感染癥狀。北京協和醫院資料表明有部分患者前驅期長且僅有前驅期癥狀，缺乏抗NMDA受體腦炎經典神經精神癥狀，這些患者多有病毒性腦炎等前驅事件，相對較弱的免疫抑制治療即可控制病情，早期識別、干預意義重大［12］。本例患者考慮屬于該病中前驅期延長的類型，而結核性腦膜炎為其前驅事件，經過有效抗結核治療及病程早期積極予IVIG及足量糖皮質激素干預后阻止病情進一步發展，故未出現腦炎表現。結合文獻中對感染性疾病誘發抗NMDA受體腦炎原因的探討［4］，分析結核感染后產生抗NMDA受體抗體的機制可能如下：（1）分子模擬：結核分枝桿菌可能與NMDA受體有相似成分，激活免疫識別，產生抗NMDA受體抗體；（2）感染破壞邊緣葉，使NMDA受體足夠多的表位暴露并激活免疫系統，導致抗體產生；（3）炎癥破壞血-腦脊液屏障，額顳葉富含NMDA受體暴露，激活免疫系統產生抗體。

患者治療要點討論：（1）結核性腦膜炎：應積極足量足療程抗結核治療，結核性腦膜炎患者如腦脊液蛋白含量或白細胞總數較高，腦膜粘連風險較大，可考慮使用糖皮質激素減輕炎癥粘連。規范抗結核治療過程中應密切隨診中樞神經系統癥狀，如癥狀反復，尤其是新發腦炎相關癥狀，不能用結核感染解釋時，應警惕抗NMDA受體腦炎進展可能。（2）患者繼發抗NMDA受體腦炎可能，非腫瘤相關的抗NMDA受體腦炎一線治療是糖皮質激素、IVIG和血漿置換，而目前疾病尚處于前驅期，針對感染繼發抗NMDA受體抗體陽性而尚未出現腦炎癥狀的患者，抗感染同時是否應用糖皮質激素尚存爭議，但在單純皰疹病毒腦炎動物模型中，發現抗病毒同時應用激素治療可改善預后［13］。另外，如錯失早期干預良機，一旦進展至腦炎階段，病情將極其兇險，從患者生命安全角度出發，值得早期干預，避免進展至腦炎階段［14］。遂建議予MP 40 mg靜脈注射，1次/d，患者高齡、存在現癥感染、急性腦血管事件，使用糖皮質激素加重感染或心腦血管事件的風險較大，用藥前應經患者及其家屬充分知情理解并同意。此外，從抵抗感染、調節免疫方面考慮，建議同時應用IVIG 20 g靜脈注射，1次/d，治療5 d。（3）其他方面，予頭孢美唑治療墜積性肺炎；積極予腦血管病二級預防治療；予鼻飼腸內營養、外周補液、胰島素控制血糖等對癥支持治療，患者多發頸部及顱內血管狹窄，應注意維持血壓穩定，避免再發腦灌注不足加重腦缺血。

此例患者的診治過程啟示如下：（1）抗NMDA受體抗體為抗NMDA受體腦炎發病的本質，除了可繼發于腫瘤，亦可繼發于多種感染性疾病，結核性腦膜炎患者腦脊液中亦可出現抗NMDA受體抗體。腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，但臨床尚無腦炎癥狀，考慮尚處于疾病前驅期，部分抗NMDA受體腦炎患者前驅期延長，甚至不出現典型腦炎癥狀，多有前驅事件，早期較弱免疫治療即可控制病情。應重視對此類不典型患者的早期識別及干預，可改善預后。（2）結核性腦膜炎，繼發抗NMDA受體腦炎可能，雖然尚處于前驅期，如不積極干預，進展至腦炎可能會出現災難性的后果，建議在充分抗感染前提下，應積極應用免疫治療。（3）當病情復雜、兇險時，應重視多學科合作在疾病診治過程中的重要性，以期更早診斷和更精準的治療，為患者爭取最佳的預后。

作者貢獻：陳丹進行文章的構思、設計及撰寫論文；張昀、周寶桐、關鴻志、曾學軍參與資料分析、解讀，負責文章質量控制、修改、審校；曾學軍對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。