華蟾素膠囊和芬太尼透皮貼劑聯合治療腫瘤骨轉移中重度癌痛的效果研究

楊森，趙華新，王朝昕，葛許華，陸媛，金花，薄小杰，張含之，馬樂，潘瑩，于德華*

骨轉移癌常造成肢體功能破壞，甚至骨折、癱瘓，常出現無法耐受的劇烈疼痛，對常見的止痛效果不理想，是晚期惡性腫瘤最常見的并發癥之一［1］。目前臨床上多采用三階梯鎮痛、物理消融止痛、骨水泥填充等方法，但是傳統的三階梯鎮痛效果會隨腫瘤的生長而呈下降趨勢，物理消融止痛、骨水泥填充等有創操作會加重晚期腫瘤患者身體的損害［2-3］。臨床研究發現，大量晚期中重度癌痛患者用藥過程中對藥物產生耐受，從而顯著降低療效，或需加大劑量，但會出現難以耐受的不良反應，鎮痛效果較差［4］。目前臨床上芬太尼因不良反應少，鎮痛療效好，是用于中重度癌痛治療的主要藥物。華蟾素是中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等蟾蜍科動物的全皮提取制劑，屬我國自行研制的二類新藥，已列為國家級中藥保護品種并已廣泛應用于臨床。大量動物和臨床試驗研究證實華蟾素具有抗腫瘤、緩解癌痛、提高腫瘤患者生活質量等作用［5-7］。本研究旨在觀察華蟾素膠囊和芬太尼透皮貼劑聯合用于晚期中重度癌痛患者的臨床療效，以期為改善患者生活質量提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月—2018年6月由同濟大學附屬楊浦醫院和上海市皮膚病醫院各個臨床科室收治的經病理學、影像學確診的惡性腫瘤骨轉移癌痛患者298例，其中男148例，女150例；年齡48～90歲，中位年齡75歲。納入標準：（1）根據美國癌癥聯合委員會最新的分期標準—TNM分期系統第8版（TNM-8）劃分為Ⅳ期［8］，并且已經通過細胞學或組織病理學證實的惡性腫瘤骨轉移患者，有影像學可測量病灶；（2）患者均有中度、重度疼痛，視覺模擬評分（Visual Analogue Score，VAS）〉4分；（3）重要臟器功能正常，無衰竭現象；（4）患者預期生存時間〉3個月；（5）能接受并耐受口服藥物治療。排除標準：（1）嚴重呼吸道阻塞或呼吸抑制者；（2）合并嚴重的心、肝、腎功能障礙者；（3）意識障礙者；（4）藥物過敏者；（5）精神疾病者。本研究經同濟大學附屬楊浦醫院和上海市皮膚病醫院倫理委員會審核，且患者簽署知情同意書。

本研究意義：

癌痛是晚期惡性腫瘤患者的常見并發癥，由于癌痛會隨著腫瘤的擴散呈進行性加重，從生理、心理、精神、社會等各個方面嚴重影響著患者的生活質量。而癌痛類型當中惡性腫瘤骨轉移引起的癌痛是最為頑固且劇烈的一種，臨床上治療較為困難。既往研究表明華蟾素在抗腫瘤和癌痛治療方面取得了一定的效果，因此本研究初次探討華蟾素聯合芬太尼透皮貼劑在骨轉移性癌痛上的治療效果，從而為骨轉移瘤患者的癌痛治療提供新思路。

1.2 分組情況 所有患者采用雙盲隨機對照試驗分為對照組和觀察組。其中對照組151例，觀察組147例。兩組患者性別、KPS評分、病變部位、VAS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、體質指數（BMI）比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups of patients

1.3 治療方法 觀察組患者采用華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑治療方案，華蟾素膠囊（250 mg/粒，陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z2005）口服，2粒/次，3次/d。芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）（含芬太尼4.2 mg/貼，西安楊森制藥有限公司）貼于胸壁上方，1貼/72 h。對照組患者口服安慰劑聯合芬太尼透皮貼劑貼于胸壁上方，1貼/72 h。7 d為1個療程，連續使用4個療程。

1.4 評價內容

1.4.1 VAS 分別于治療前和治療第7、14、30天評價VAS。0分，表示無痛；1～3分，輕度疼痛但不影響睡眠；4～6分，中度疼痛妨礙睡眠，需要服用止痛藥物；7～10分，疼痛嚴重干擾睡眠和伴有自主神經功能紊亂和強迫體位，需要止痛 藥物。

1.4.2 睡眠藥物消耗量 分別記錄治療前和治療第7、14、30天每24 h兩組患者艾司唑侖用量。

1.4.3 生活質量評分 分別于治療前和治療第7、14、30天依據生活質量改善指標進行生活質量評估，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥的認識、對治療的態度、日常生活、治療不良反應、面部表情共12個指標。每個指標按等級分為1～5分，總分60分，總分〈20分為生活質量極差，總分21～30分為生活質量差，總分31～40分為生活質量一般，總分41～50分為生活質量較好，總分51～60分為生活質量良好［9］。

1.4.4 止痛療效評價指標 治療第7天評價疼痛治療效果，分為完全緩解，指與治療前相比，疼痛完全緩解；部分緩解，指與治療前相比，疼痛明顯減輕；無緩解，指與治療前相比，疼痛未減輕或有增強趨勢。治療有效率為完全緩解率+部分緩解率［10］。

1.4.5 不良反應 治療期間記錄患者出現的不良反應，包括頭暈、嗜睡、胃腸道反應、便秘等。同時所有患者在治療前和治療第30天化驗血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、電解質，并進行不良反應評估。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后VAS比較 治療前，兩組患者VAS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組VAS低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后VAS比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of VAS before and after treatment between the two groups

2.2 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較 治療前兩組患者艾司唑侖用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組艾司唑侖用量小于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

組別 例數 治療前 治療第7天 治療第14天 治療第30天對照組1512.50±0.252.00±0.45 1.55±0.25 1.00±0.50觀察組1472.50±0.551.50±0.25 1.00±0.35 0.50±0.25 t值 0.778 2.012 2.643 3.314 P值 0.196 0.041 0.039 0.031

2.3 兩組患者治療前后生活質量評分比較 治療前兩組患者生活質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組生活質量評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

組別 例數 治療前 治療第7天 治療第14天 治療第30天對照組15126.5±2.927.9±1.8 34.2±2.8 36.8±1.9觀察組14725.8±3.428.7±2.4 48.6±3.2 46.7±2.1 t值 0.873 -3.261 3.780 2.170 P值 0.372 0.001 〈0.001 0.041

2.4 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較 治療第7天，觀察組治療有效率為72.1%（106/147），高于對照組的49.7%（75/151），差異有統計學意義（χ2=15.729，P＜0.001，見表5）。

表5 兩組患者治療后疼痛緩解情況〔n（%）〕Table 5 Pain relief between two groups after treatment

2.5 兩組患者治療期間不良反應比較 治療期間，觀察組不良反應發生率為12.2%（18/147），其中胃腸道反應8例，便秘4例，頭暈4例，嗜睡2例；對照組不良反應發生率為11.9%（18/151），其中胃腸道反應6例，嗜睡5例，頭暈4例，便秘3例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.007，P=0.932）。兩組治療后血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、電解質較治療前均無明顯異常。

3 討論

惡性腫瘤骨轉移引發的疼痛有別于實體腫瘤引起的癌痛，疼痛更加劇烈。有研究結果顯示，骨轉移瘤患者的爆發性疼痛發生頻次較一般實體瘤高3～4倍，有30%的患者會出現不同程度的病理性骨折、神經癥狀等，在臨床的治療中也更為棘手［11］。近年來的研究顯示華蟾素不僅具有抗癌作用，還具有鎮痛作用。周磊等［12］通過華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片可提高晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療效果，減輕癌痛程度，提高生活質量。大量實驗研究也證明華蟾素膠囊對惡性腫瘤骨轉移引起的中重度疼痛具有一定的止痛和緩解作用［13］。

為觀察華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑的臨床效果，本研究所納入的患者多數為高齡，全身狀況較差，對一般鎮痛藥物治療效果不佳。本研究結果顯示，華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑較單獨使用芬太尼透皮貼劑治療后第7、14、30天VAS降低，睡眠藥物消耗量減少，表明兩藥聯合具有協同鎮痛的效果，改善患者的睡眠質量。與雷金華等［14］報道的觀點相符。其可能的原因是：華蟾素可滲透進入骨腫瘤部位，通過降低腫瘤細胞或破骨細胞活性減輕骨質破壞。此外華蟾素中吲哚類生物堿也可直接作用于中樞神經系統，提高痛閾，從而達到止痛效果。芬太尼是一種阿片類中樞鎮痛藥，芬太尼鎮痛活性主要與μ-阿片受體的相互作用有關。兩藥聯合后鎮痛效果增強可能與兩個藥物作用靶點不同，從而使得聯合用藥產生協同鎮痛作用。本研究中患者兩藥聯合鎮痛治療后疼痛改善，夜間睡眠好轉，使得睡眠藥物使用量減少。

本研究結果顯示，治療后兩組患者生活質量評分較治療前有所改善，其中觀察組治療后生活質量評分高于對照組。該結果表明，華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑的治療安全有效，能夠改善惡性腫瘤骨轉移患者的生活質量。此外研究結果還顯示，治療后兩藥聯合組即觀察組的治療有效率高于對照組，表明華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑治療后能有效緩解腫瘤骨轉移患者的癌痛，與王靜等［15］研究結果相一致。

除此之外，兩組患者治療期間僅出現輕微的不良反應，包括頭暈、胃腸道反應、便秘和嗜睡，兩組患者治療第30天的血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、電解質較治療前均未出現明顯異常。而且組間不良反應發生率無統計學差異，表明聯合應用華蟾素膠囊并未增加不良反應的發生。相似的結論在國內的臨床試驗中亦可得到證實。鄭翰林等［16］研究惡性腫瘤合并骨轉移老年患者，結果顯示放療聯合華蟾素治療惡性腫瘤骨轉移止痛效果明顯，并且沒有增加并發癥和藥物依賴性。分析其可能原因是，華蟾素的應用有效降低了伴隨阿片類藥物劑量增加所引起的不良反應，尤其是減少了呼吸抑制和藥物成癮性。

本研究采用嚴格的雙盲、隨機對照研究，對照組設置口服安慰劑，以排除患者和試驗執行者心理暗示作用影響結果。本研究存在一些不足之處，例如不同類型的惡性腫瘤骨轉移導致的癌痛性質可能有所差異，從而影響藥物對癌痛治療的效果。本試驗未對患者進行長期隨訪，無法評估華蟾素膠囊與芬太尼透皮貼劑聯合使用治療癌痛的長期療效。

綜上所述，華蟾素膠囊聯合芬太尼透皮貼劑具有協同鎮痛的作用，可有效緩解中重度骨轉移患者的疼痛，提高患者生活質量，且不增加不良反應，今后須進一步對惡性腫瘤進行類別分類，采用客觀的量表及檢查結果評價癌痛緩解程度，并對患者進行長期隨訪，以期更好地指導臨床應用。

作者貢獻：楊森、趙華新、于德華進行文章的構思與設計；楊森、王朝昕、葛許華進行研究的實施與可行性分析；薄小杰、馬樂進行數據收集；金花、張含之進行數據整理；潘瑩進行統計學處理；楊森、陸媛進行結果的分析與解釋；楊森撰寫論文；楊森、趙華新進行論文的修訂；于德華負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。