薏苡附子敗醬散聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效

張雙喜，宋曉鋒，張相安，安永康

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000；2.許昌市中心醫(yī)院，河南 許昌461000）

潰瘍性結(jié)腸炎是局限于黏膜與黏膜下層的炎癥病變，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重感、黏液膿血便等［1-2］，近年來由于飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快、環(huán)境污染等因素，其發(fā)病率有明顯升高的趨勢(shì)，由于它屬于結(jié)腸癌癌前病變，故積極給予有效治療顯得尤為重要［3］。目前，西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎以柳氮磺胺吡啶水楊酸制劑等為主，但長(zhǎng)期療效并不理想，停藥后易復(fù)發(fā)。

薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》，具有健脾利濕、破血排膿的功效［4］，目前該方及其加減方被廣泛應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療中。為了進(jìn)一步探討薏苡附子敗醬散在潰瘍性結(jié)腸炎患者中的應(yīng)用價(jià)值，以及對(duì)炎癥因子、腸道菌群、生活質(zhì)量的影響，本研究考察其聯(lián)合美沙拉嗪的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月至2018年10月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸科收治的106例潰瘍性結(jié)腸炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組53例。其中，觀察組男27例，女26例；年齡26～64歲，平均年齡（42.7±6.3）歲；病程1～10年，平均病程（3.6±1.2）年；輕度21例，中度32例；左半結(jié)腸32例，右半結(jié)腸12例，全結(jié)腸9例，而對(duì)照組男29例，女24例；年齡25～63歲，平均年齡（41.4±6.0）歲；病程1～9年，平均病程（3.3±1.7）年；輕度24例，中度29例；左半結(jié)腸34例，右半結(jié)腸12例，全結(jié)腸7例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

表1 2組一般資料比較（， n=53）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n=53）

表1 2組一般資料比較（， n=53）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n=53）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 符合2011年《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查等可確診。

1.2.2 中醫(yī) 辨證為脾腎陽虛證［6］，主癥久瀉不止，夾白凍，或完谷不化，形寒肢冷；次癥腹脹、食少，腹痛喜溫喜按，腰膝酸軟；舌淡胖或有齒痕，苔薄白；脈沉細(xì)。符合主癥＋2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈象，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病情程度為輕度或中度；（3）年齡18～65歲，病程≤10年；（4）患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）爆發(fā)型或重度潰瘍性結(jié)腸炎；（2）放射性、缺血性、感染性結(jié)腸炎；（3）合并結(jié)腸多發(fā)息肉、腸梗阻、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸等嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）合并心肺肝腎功能障礙；（5）合并自身免疫性疾病、血液疾病、惡性腫瘤；（6）合并精神疾??；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）近2周內(nèi)接受過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療；（9）對(duì)研究藥物過敏，或過敏體質(zhì)。

1.5 給藥 對(duì)照組給予美沙拉嗪緩釋顆粒（上海愛的 發(fā)制藥有限 公司，規(guī)格0.5 g／片，批號(hào)170125）口服，1 g／次，3次／d，療程4周；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用薏苡附子敗醬散內(nèi)服，組方薏苡仁30 g、附子6 g、敗醬草15 g，煎煮提取2次，過濾后合并提取液，早晚各1次，每次約200 mL。治療期間，指導(dǎo)2組患者進(jìn)食高營(yíng)養(yǎng)、易消化、少渣飲食，保持充足睡眠。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1）炎癥因子，治療前后抽取患者外周靜脈血各3 mL，離心分離血清后，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-6、IL-8）水平，相關(guān)試劑盒均由上海生工生物提供；（2）腸道菌群數(shù)量，采用光岡氏法，采集1 g患者新鮮糞便，稀釋10倍，取50 μL 標(biāo)本液接種于培養(yǎng)基中，選擇具有代表性的有益厭氧菌、致病菌各2種，其中大腸桿菌、腸球菌置于37 ℃恒溫箱中培養(yǎng)24～48 h 后計(jì)數(shù)，而乳酸菌、雙歧桿菌置于經(jīng)厭氧罐抽氣的恒溫箱中培養(yǎng)72 h 后計(jì)數(shù)；（3）生活質(zhì)量評(píng)估，通過炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷（IBDQ）判斷患者生活質(zhì)量狀況，包括社會(huì)能力、情感能力、腸道癥狀、全身癥狀4個(gè)方面，得分越高，生活質(zhì)量越好。

1.7 療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］中關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎脾腎陽虛證的相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。（1）治愈，癥狀體征消失，腸黏膜基本恢復(fù)正常；（2）顯效，癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，腸黏膜輕度炎癥或有假息肉形成，中醫(yī)證候積分減少≥75%；（3）有效，癥狀體征有所緩解，腸黏膜病變有所改善，中醫(yī)證候積分減少≥50%，但＜75%；（4）無效，癥狀體征無緩解或加重，腸黏膜病變無改善或加重，中醫(yī)證候積分減少＜50%?？傆行?［（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8 不良反應(yīng) 記錄患者因用藥而產(chǎn)生的副作用（腹部不適、頭暈、口干等）。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS20.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用2×2卡方分析，當(dāng)2×2矩陣中四個(gè)單元格數(shù)字均≥5時(shí)，采取Pearson 卡方值對(duì)應(yīng)的P值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，而當(dāng)有任意1個(gè)＜5時(shí)，采取校正后卡方值對(duì)應(yīng)的P值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)；計(jì)量資料以（）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布者，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊者采取近似t檢驗(yàn)P值，而組內(nèi)比較采取配對(duì)t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布者，組間、組內(nèi)均采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；2組不良反應(yīng)均較少，故僅作簡(jiǎn)單報(bào)告，不作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組臨床療效比較［例， n=53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case， n=53］

2.2 炎癥因子 與治療前比較，治療后2組TNFα、IL-6、IL-8水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2組炎癥因子水平比較（， n=53）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（， n=53）

表3 2組炎癥因子水平比較（， n=53）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（， n=53）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

2.3 腸道菌群 與治療前比較，治療后觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量顯著增加（P＜0.05），大腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著減少（P＜0.05），但對(duì)照組無明顯變化（P＞0.05），見表4。

表4 2組腸道菌群數(shù)量比較（lgCFU／g，， n=53）Tab.4 Comparison of intestinal flora counts between the two groups（lgCFU／g，， n=53）

表4 2組腸道菌群數(shù)量比較（lgCFU／g，， n=53）Tab.4 Comparison of intestinal flora counts between the two groups（lgCFU／g，， n=53）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

2.4 IBDQ 評(píng)分 與治療前比較，治療后2組IBDQ 評(píng)分顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例腹部不適，1例頭暈；觀察組有1例口干，2例腹部不適，而且2組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

表5 2組IBDQ 評(píng)分比較（，分， n=53）Tab.5 Comparison of IBDQ scores between the two groups（，score， n=53）

表5 2組IBDQ 評(píng)分比較（，分， n=53）Tab.5 Comparison of IBDQ scores between the two groups（，score， n=53）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

3 討論

西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要目標(biāo)在于控制炎癥反應(yīng)，《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［4］中推薦采用氨基水楊酸制劑治療輕、中度活動(dòng)期該疾病。美沙拉嗪即5-氨基水楊酸，可通過抑制前列腺素、白三烯、血小板活化因子等炎癥介質(zhì)的合成和分泌，控制腸道炎癥反應(yīng)，并通過清除氧自由基來緩解腸道氧化應(yīng)激損傷，但其單用時(shí)整體療效并不理想，停藥后復(fù)發(fā)率高。近年來有不少研究證實(shí)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥時(shí)能顯著提高臨床療效，故本研究在美沙拉嗪基礎(chǔ)上聯(lián)合薏苡附子敗醬散，發(fā)現(xiàn)與單用美沙拉嗪相比不僅療效明顯提高，而且患者生活質(zhì)量改善程度更明顯。

中醫(yī)并無“潰瘍性結(jié)腸炎”對(duì)應(yīng)病名，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)與癥狀表現(xiàn)，可歸屬于“痢疾”“泄瀉”“癰瘍”等范疇，它病位于大腸，可累及肝、腎、脾臟，其中與脾腎關(guān)系尤為密切，外邪侵襲、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷可致脾氣漸虛、運(yùn)化失司，濕熱壅滯大腸，而致腹瀉、腹痛等癥，脾氣虧虛加泄瀉日久，最終可引發(fā)脾腎陽虛之證；陽氣虧虛，則大腸有失溫煦，血液脈絡(luò)瘀阻受損，而致便下膿血、腹痛；脾陽不足，則運(yùn)化失司，一瀉而下，故針對(duì)脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的病因病機(jī)，在溫腎補(bǔ)脾的同時(shí)應(yīng)兼顧清除濕熱之邪。

薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》 瘡癰腸癰浸淫病脈證并治（腸癰）篇，由薏苡仁、附子、敗醬草3味藥材組成，為治療腸癰的傳統(tǒng)經(jīng)典方劑［8］。方中薏苡仁性味甘寒，具有排膿消腫、健脾祛濕、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的功效，可促使津液正常運(yùn)行，清除濕熱之邪；附子性大熱，味辛、甘，可逐風(fēng)寒濕邪、補(bǔ)火助陽、溫陽補(bǔ)腎；敗醬草味辛、苦，性微寒，具有消癰排膿、清熱解毒的功效，三藥合用標(biāo)本兼顧，可起到溫補(bǔ)脾腎、消腫排膿、清熱利濕的功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，薏苡附子敗醬散能促進(jìn)血液循環(huán)與組織修復(fù)，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能，并且降低腸黏膜通透性，對(duì)受損腸黏膜具有良好的修復(fù)作用［9］；本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合薏苡附子敗醬散后總有效率達(dá)94.34%，明顯高于單用美沙拉嗪，IBDQ評(píng)分改善程度均更明顯，不良反應(yīng)少而輕微，表明聯(lián)合用藥不僅能有效提高臨床療效，而且安全性高。

潰瘍性結(jié)腸炎病因雖不明確，但其發(fā)病與腸道菌群及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，患者腸道細(xì)菌總數(shù)與多樣性相對(duì)于健康人群有明顯改變，大腸桿菌等機(jī)會(huì)致病菌增殖可能是發(fā)病的主要原因，故通過監(jiān)測(cè)腸道菌群有助于評(píng)估病情［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［11］，薏苡附子敗醬散可通過增加雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，降低LPS、IL-6水平，進(jìn)而改善糖尿病小鼠的糖脂代謝；本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（薏苡附子敗醬散聯(lián)合美沙拉嗪）治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均較治療前明顯增加，大腸桿菌、腸球菌數(shù)量明顯減少，而對(duì)照組無明顯變化，表明聯(lián)合用藥能有效調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎菌群失調(diào)。

機(jī)體內(nèi)高炎癥狀態(tài)是造成腸黏膜損傷的重要病理基礎(chǔ)［12］，促炎、抗炎因子失衡可造成結(jié)腸免疫功能紊亂，引發(fā)腸黏膜損傷，腸道炎癥反應(yīng)參與了潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展全過程［13］；研究表明，敗醬草對(duì)金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌等多種致病菌均有顯著抑制作用，可保護(hù)腸黏膜屏障，減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)［14］；袁援［15］報(bào)道，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合薏苡附子敗醬散保留灌腸時(shí)，能進(jìn)一步下調(diào)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，抑制炎癥反應(yīng)；本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前明顯降低，以觀察組降低更明顯，表明聯(lián)合用藥能進(jìn)一步下調(diào)促炎因子表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎與抗炎平衡，緩解機(jī)體內(nèi)炎癥過激狀態(tài)，可能也是薏苡附子敗醬散促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、加速潰瘍愈合的機(jī)制之一。

綜上所述，薏苡附子敗醬散聯(lián)合美沙拉嗪可明顯降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清炎癥因子水平，有效調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，從而改善腸道微環(huán)境，提高臨床療效，同時(shí)患者生活質(zhì)量也得到明顯提高。