中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法治療慢性腎功能衰竭的Meta 分析

韓世盛，陳 敏，徐艷秋，姚天文，王 怡

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科，上海200437）

慢性腎臟病在中國(guó)發(fā)病率已超過(guò)10%［1］，而慢性腎臟病進(jìn)展至慢性腎衰竭后現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法有限，最終導(dǎo)致尿毒癥。中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭獨(dú)具特色，中藥注射劑臨床常被用于治療慢性腎功能衰竭。盡管已有薈萃分析表明中藥注射液療效確定［2］，然而中藥注射劑種類(lèi)多，很多藥物尚缺乏頭對(duì)頭研究，其療效間差異仍有待進(jìn)一步明確。本研究基于頻率學(xué)框架網(wǎng)絡(luò)Meta 分析方法，分析各種中藥注射劑治療慢性腎衰竭的療效，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CENTRAL）中有關(guān)中藥注射劑治療慢性腎功能衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT），截止日期為2018年5月20日。通過(guò)主題詞結(jié)合任意詞檢索，主題詞包括“慢性腎衰竭”“慢性腎功能衰竭”“慢性腎功能不全”“慢性腎臟病”“中藥注射液”“中藥注射劑”“丹參注射液”“黃芪注射液”“腎康注射液”“紅花注射液”等，英文檢索詞“Chronic renal failure”“Chronic renal insufficiency”“Chronic kidney disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal injection”“Huangqi”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型為RCT；②研究對(duì)象，確診為慢性腎功能衰竭或慢性腎臟病3～5期［3］，尚未行腎臟替代治療；③干預(yù)措施，觀察組以中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對(duì)照組為單純西醫(yī)治療或其他陽(yáng)性對(duì)照注射劑，具有相同研究周期；基礎(chǔ)治療包括控制血壓、營(yíng)養(yǎng)治療、維持酸堿平衡等。以中藥注射液為對(duì)照的與西藥注射劑頭對(duì)頭研究也將被納入本研究。④結(jié)局指標(biāo)，腎功能、腎小球?yàn)V過(guò)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象存在慢性腎臟病急性加重或仍在接受免疫抑制治療；②觀察組或?qū)φ战M存在其他陽(yáng)性藥物干擾；③研究病例＜20例；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、受試者年齡、性別、病例數(shù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。參照改良Jadad 量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量［4］，主要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏的執(zhí)行、盲法的實(shí)施、退出與失訪分析，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)，遇分歧協(xié)商討論或由第三人評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 文獻(xiàn)管理采用Endnote 7.0軟件，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用Stata 14.0軟件。結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性變量效應(yīng)量以均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）分析，二分類(lèi)變量以比值比（OR）及其95%CI 表示。通過(guò)不一致性檢測(cè)分析直接比較與間接比較的一致性，如不存在不一致性，本研究將基于頻率學(xué)框架采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta 分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚以及小樣本效應(yīng)。通過(guò)累積下排序（SUCRA）分析可能的最佳治療措施。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)既定檢索策略，共檢索出6 135篇文獻(xiàn)，經(jīng)查重、閱讀文題與摘要，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入73篇文獻(xiàn)（見(jiàn)圖1）［5-40］，5 638例慢性腎衰竭患者，其中觀察組2 839例、對(duì)照組2 799例，年齡16～88歲。干預(yù)措施包括18種中藥注射液（腎康、參芎、阿魏酸鈉、丹紅、銀杏達(dá)莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細(xì)辛、參附、丹參酮、舒血寧、丹參多酚注射液），對(duì)照組包括單純西醫(yī)治療和前列腺素E1注射液，治療療程2～4周，見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有研究均提及隨機(jī)分配，但僅14篇文獻(xiàn)描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，所有文獻(xiàn)基線均具有可比性；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方案的實(shí)施；3篇文獻(xiàn)采用盲法，但未描述盲法的具體實(shí)施過(guò)程；1篇文獻(xiàn)描述退出病例數(shù)目及理由。所有納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，Jadad 量表均≤3，見(jiàn)表1。

表1 納入研究特征

2.3 中藥注射劑對(duì)慢性腎衰竭血肌酐水平影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析 所有73項(xiàng)研究均比較了觀察組與對(duì)照組血肌酐水平變化，不一致性檢測(cè)P=0.82，提示直接比較與間接比較結(jié)果一致，采用一致性模型合并分析。網(wǎng)絡(luò)Meta 分析提示腎康、參芎、丹紅、銀杏達(dá)莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細(xì)辛注射液（MD=-50.80～-98.13）以及前列腺素E1注射液觀察組（MD=-64.33，95%CI=-104.45～-24.21）血肌酐水平均顯著低于單純西醫(yī)觀察組，提示中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)慢性腎衰竭的療效優(yōu)于單純西醫(yī)干預(yù)。然而與前列腺素E1組比較，所有中藥注射劑觀察組血肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SCURA 治療措施排序結(jié)果提示，丹參川芎嗪（26.8%）、參麥（20.8%）、丹紅（15.0%）、三七注射液（13.9%）可能為慢性腎衰竭的最佳干預(yù)措施，見(jiàn)表2。

表2 中藥注射劑治療慢性腎衰竭療效排序

考慮納入研究中存在較多干預(yù)措施僅為單次比較，排除這18項(xiàng)研究后對(duì)剩余57項(xiàng)研究包括11種中藥注射劑以及前列腺素E1與對(duì)照組比較，結(jié)果表明腎康、參芎、丹紅、銀杏達(dá)莫、川芎嗪、黃芪、三七、丹參、血必凈、燈盞細(xì)辛（MD=-47.03～-114.60）、前列腺素E1注射液（MD=-79.30，95%CI=-149.52～-9.09）聯(lián)合治療較單純西醫(yī)治療均可降低慢性腎衰竭患者血肌酐水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而與前列腺素E1組比較，所有中藥注射劑均未顯示療效優(yōu)越性，見(jiàn)圖2。SCURA 治療措施排序結(jié)果同樣提示三七（51.2%）、丹紅注射液（19.0%）可能為最佳治療方案，見(jiàn)表2。

圖2 中藥注射劑對(duì)慢性腎衰竭患者血肌酐影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析

2.4 中藥注射劑對(duì)慢性腎衰竭患者肌酐清除率影響的Meta分析 26項(xiàng)研究報(bào)道了內(nèi)生肌酐清除率（CCr）的變化，干預(yù)措施包括腎康、三七、血必凈、丹參、參麥、疏血通、丹參川芎嗪、參附、黃芪、丹紅、丹參多酚以及前列腺素E1，網(wǎng)絡(luò)Meta 分析提示與單純西醫(yī)治療比較，腎康注射液可提高慢性腎衰竭患者的CCr 水平（MD=5.03，95% CI=0.20 -9.85），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有中藥注射劑與前列腺素E1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。SCURA 干預(yù)措施排序?yàn)閰Ⅺ湥?7.8%）、丹 紅（20.4%）、三七注射液（11.9%）可能為最佳治療措施，見(jiàn)表2。

圖3 中藥注射劑對(duì)慢性腎衰竭患者肌酐清除率影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析

2.5 中藥注射劑治療慢性腎衰竭不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Meta 分析 32項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為輕度的胃腸道不適、皮疹以及局部靜脈反應(yīng)，未發(fā)生重大不良事件，分析總不良反應(yīng)發(fā)生率，不一致性檢測(cè)P=0.96，網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果表明中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合治療與西醫(yī)治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 發(fā)表偏倚分析 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)血肌酐水平繪制漏斗圖呈不對(duì)稱(chēng)分布，提示納入研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚（見(jiàn)圖4）。

圖4 中藥注射劑治療慢性腎衰竭療效漏斗圖

3 討論

目前慢性腎功能衰竭現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法主要包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、營(yíng)養(yǎng)治療、控制血壓、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等對(duì)癥處理，由于腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，已失去積極免疫抑制治療的意義，因此疾病逐步向尿毒癥進(jìn)展。中藥注射液為臨床治療慢性腎衰竭的常用治療措施，網(wǎng)絡(luò)Meta 分析結(jié)果表明腎康、參芎、丹紅、銀杏達(dá)莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細(xì)辛等中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可降低慢性腎衰竭患者血肌酐水平（MD=-50.80～-98.13），腎康注射液聯(lián)合治療可提高慢性腎衰患者肌酐清除率（MD=5.03，95%CI=0.20 -9.85），且中藥注射液未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中三七注射液以及丹紅注射液可能為最佳治療措施。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為慢性腎衰的主要病機(jī)一則為虛、二則為瘀［41］，結(jié)果表明中藥注射劑的主要藥物以補(bǔ)腎及活血化瘀為主，此外，諸多中藥有效成分如三七總皂苷等可降低腎組織纖維連接蛋白表達(dá)發(fā)揮抗纖維化作用［42］。

本研究存在一定局限。首先，納入研究方法學(xué)質(zhì)量低，盡管所有研究均為RCT 設(shè)計(jì)，但多數(shù)未描述具體隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法以及分配隱藏的實(shí)施方案，亦未實(shí)施盲法；其次，本研究共涉及18種中藥注射劑的網(wǎng)絡(luò)對(duì)比分析，但部分藥物僅為單篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支撐，部分研究樣本量偏小，漏斗圖也呈不對(duì)稱(chēng)分布，可能影響本研究結(jié)論的推廣。這些局限是國(guó)內(nèi)臨床研究存在的普遍問(wèn)題，因此需要設(shè)計(jì)合理、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行腞CT 研究以驗(yàn)證本文結(jié)論。

本研究表明中藥注射劑尤其三七、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可改善慢性腎衰竭患者腎功能，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，因此基于現(xiàn)有臨床研究結(jié)果，仍推薦使用中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療以改善慢性腎衰竭患者預(yù)后，藥物首選活血化瘀制劑，如丹參、紅花、三七等，治療療程2～4周。