丹參川芎嗪注射液聯合常規治療對妊娠期高血壓-子癇前期患者的臨床療效

陳 蓉，堯小云

（貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州 貴陽550000）

妊娠期高血壓疾病為產科常見疾病，患病率5%～10%，是導致孕產婦、圍產兒死亡的重要原因［1］，全身小動脈痙攣及臟器血流灌注減少是其主要病理生理基礎，腎臟是其主要受累器官，一旦伴發蛋白尿或臟器系統受累時，即為子癇前期，如未及時治療可能發展為重度子癇前期或子癇，嚴重威脅母嬰健康［2］。目前，臨床上對妊娠期高血壓-子癇前期仍缺乏確切治療方案，大多依靠有指征性降壓、利尿、鎮靜、解痙等對癥治療，但其發病機制復雜，單純降壓等治療效果有限［3］。

中醫認為，妊娠期高血壓-子癇前期屬于“子腫”“子暈”“子癇”等范疇，“瘀”為其病理機制核心。丹參川芎嗪注射液具有活血化瘀之功效，而且有著鈣離子拮抗、降血壓、改善血液高凝狀態等作用，故本研究觀察丹參川芎嗪注射液聯合常規治療對妊娠期高血壓-子癇前期患者妊娠結局的影響，并從炎癥反應-血管內皮功能等方面探討其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取貴州中醫藥大學第一附屬醫院2017年1月至2018年1月收治的120例妊娠期高血壓-子癇前期患者，研究獲得醫院倫理委員會審核批準，所有受試對象均自愿參與，并簽署知情同意書。隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組，每組60例，觀察組年齡22～40歲，平均年齡（28.19±3.65）歲；體質指數（BMI）20～26 kg／m2，平均BMI（23.56±2.31）kg／m2；孕周24～30周，平均孕周（30.83±3.12）周；45例初產婦，15例經產婦，孕次1～4次，平均孕次（1.56±0.52）次；29例妊娠期高血壓，31例子癇前期；4例吸煙史，17例流產史，3例高血壓家族史；53例孕期補充葉酸，而對照組年齡22～40歲，平均年齡（28.56±3.94）歲；BMI 20～27 kg／m2，平均BMI（23.19±2.24）kg／m2；孕周24～34周，平均孕周（30.02±3.34）周；49例初產婦，11例經產婦，孕次1～4次，平均孕次（1.43±0.40）次；3例妊娠期高血壓，27例子癇前期；2例吸煙史，14例流產史，2例高血壓家族史；55例孕期補充葉酸。2組患者年齡、BMI、入組孕周、生產情況、疾病類型、既往史、用藥情況等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫 參照《中醫婦科》（第七版）［4］及《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》［5］，屬血瘀證，主癥為頭痛；次癥包括腹痛、眩暈、水腫、胸部不適、肌膚甲錯、面色黧黑，舌紫暗，有瘀點或瘀斑，舌苔薄白，脈象沉澀。必見主癥，次癥≥3項結合舌脈，即可診斷。

1.2.2 西醫 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》［1］及《婦產科學》（第8版）［6］。（1）妊娠期高血壓，妊娠20周后首次出現高血壓，即收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，產后12周左右血壓恢復正常，尿蛋白檢查呈陰性。（2）子癇前期，符合妊娠期高血壓診斷標準并伴有以下任意一項：①隨機尿蛋白呈陽性，或24 h 尿蛋白≥0.3 g，或尿蛋白／肌酐比≥0.3；②無蛋白尿，但伴有心、肝、肺、腎、消化系統、血液系統、神經系統等任一臟器系統受累，或胎盤-胎兒受累。

1.3 納入標準 （1）符合妊娠期高血壓-子癇前期中醫、西醫診斷標準；（2）年齡20～40歲；（3）單胎妊娠；（4）孕周24～34周；（5）入組前無其他相關用藥史。

1.4 排除標準 （1）重度妊娠期高血壓、重度子癇前期、子癇；（2）妊娠前存在慢性高血壓史或血壓波動明顯、糖尿病、妊娠期糖尿病；（3）合并嚴重心、腦、肝、肺、腎等重要臟器功能不全、凝血功能障礙、血液系統疾病、內分泌系統疾病、嚴重感染性疾病、系統性紅斑狼瘡、惡性腫瘤；（4）存在嚴重視聽功能障礙、精神障礙、認知功能障礙等癥狀，難以配合治療；（5）存在明顯顱內高壓癥狀；（6）非自然受孕者，如試管嬰兒；（7）過敏性體質，或對本研究用藥成分過敏；（8）正在參與其他研究，同期采用其他中成藥或中藥治療，可能影響療效評價。

1.5 給藥 對照組予以常規治療，即合理飲食、取側臥位充分休息，必要時睡前口服2.5～5.0 mg地西泮鎮靜（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020957）；口服鹽酸拉貝洛爾片降血壓（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120），50～150 mg／次，3～4次／d，如血壓難以控制可考慮改為拉貝洛爾注射液（海南靈康制藥有限公司，國藥準字H20052263）靜脈滴注，初始劑量為20 mg，給藥10 min 后如降壓無效則加倍用藥，單次最大用量80 mg 直至血壓控制滿意，最大劑量220 mg／d；25%硫酸鎂5 g 溶于20 mL 10%葡萄糖溶液中緩慢靜脈推注（15～20 min），繼而10 g 25%硫酸鎂溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中，以1～2 g／h速度維持靜脈滴注，總劑量＜30 g／d；子癇前期孕婦限制補液量，預防肺水腫，不常規應用利尿劑，僅出現腦水腫、肺水腫、全身性水腫等情況下小劑量應用呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021063）等快速利尿劑。觀察組在對照組基礎上，加用丹參川芎嗪注射液（貴州拜特制藥有限公司，國藥準字H52020959）10 mL，5%葡萄糖注射液（貴州科倫藥業有限公司，國藥準字H52020726）稀釋后靜脈滴注，1次／d。2組均以7 d 為1個療程。連續治療4周或孕37周以后，如發現上述措施仍不能有效控制病情，則個體化評估病情，并根據指征適時終止妊娠。

1.6 指標檢測 （1）一般情況，治療前1 d 及治療后（未滿療程終止妊娠者在終止妊娠前測定）留取尿液標本，艾斯巴赫氏定量法檢測24 h 尿蛋白；常規測定靜息血壓變化，測定3次，取平均值；（2）中醫證候評分，治療前后根據臨床癥狀進行評價，主癥按無、輕、中、重度分別以0、2、4、6分計，次癥中腹痛、眩暈、水腫按無、輕、中、重度分別以0、1、2、3分計，面色黧黑、胸部不適、肌膚甲錯按無、有分別以0、1分計，總分0～18分，得分越高，癥狀越重，療效指數=［（治療前積分-治療后積分）／治療前積分］×100%；（3）血液指標檢測，治療前后早上空腹取靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心10 min，血清置于-80 ℃冰箱中保存，酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清晚期糖基化終末產物（AGEs）、AGEs 受體（RAGE）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、血管內皮生長因子受體-1（sFlt-1）、胱抑素C（cys-C）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；（4）妊娠結局，隨訪至產后，記錄母兒妊娠結局，孕婦結局包括分娩孕周、分娩方式、胎盤早剝、羊水過少、產后出血等，圍產兒結局包括出生1 min Apgar 評分、出生體質量、死胎死產、胎兒宮內窘迫、低出生體重兒、新生兒窒息等。

1.7 療效判定 治愈，水腫、蛋白尿等癥狀及體征消失，血壓＜140／90 mmHg，中醫療效指數≥90%；顯效，臨床癥狀及體征明顯改善，血壓有明顯降低，但尚未恢復正常，中醫療效指數70%～89%；有效，癥狀及體征有所改善，血壓有所降低且＜150／100 mmHg，但尚未恢復正常，有輕微蛋白尿（＜0.5 g／24 h），中醫療效指數30%～70%；無效，臨床癥狀及體征無明顯改善，甚至加重，有輕微水腫、蛋白尿，血壓≥150／100 mmHg，中醫療效指數＜30%?？傆行?［（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）／總例數］×100%。

1.8 統計學分析 通過SPSS 20.0軟件進行處理，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較［例（%）， n=60］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n=60］

2.2 24 h 尿蛋白、血壓 治療前，2組24 h 尿蛋白及血壓差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、2、3、4周后，2組上述指標顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2組24h尿蛋白及血壓比較（， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Comparison of 24 h urine proteins and blood pressures between the two groups（x± s， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）

表2 2組24h尿蛋白及血壓比較（， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Comparison of 24 h urine proteins and blood pressures between the two groups（x± s， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.3 AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1 治療前，2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、sFlt-1水平顯著降低，NO 水平顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平比較（， n=60）Tab.3 Comparison of AGEs，RAGE，TGF-β1，ET-1，NO and sFlt-1 levels between the two groups（， n=60）

表3 2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平比較（， n=60）Tab.3 Comparison of AGEs，RAGE，TGF-β1，ET-1，NO and sFlt-1 levels between the two groups（， n=60）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.4 cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 治療前，2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組cys-C、IL-6、TNF-α水平顯著降低，以觀察組更明顯（P＜0.05），而觀察組MMP-9水平顯著升高（P＜0.05），但對照組無明顯變化（P＞0.05），見表4。

表4 2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of cys-C，MMP-9，IL-6 and TNF-α levels between the two groups（， n=60）

表4 2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of cys-C，MMP-9，IL-6 and TNF-α levels between the two groups（， n=60）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.5 妊娠結局 觀察組剖宮產率、產后出血率顯著低于對照組（P＜0.05），而終止妊娠孕周有所延遲，發展為重度子癇前期／子癇、胎盤早剝、羊水過少率有所降低，但不明顯（P＞0.05），見表5。

表5 2組妊娠結局比較［例（%），， n=60］Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

表5 2組妊娠結局比較［例（%），， n=60］Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

注：與對照組比較，＃P＜0.05

2.6 圍產兒結局 觀察組新生兒出生體質量顯著高于對照組（P＜0.05），而1 min Apgar 評分有所增加，胎兒窘迫、低出生體重兒、新生兒窒息率有所降低，但不明顯（P＞0.05），見表6。

表6 2組圍產兒結局比較［例（%），， n=60］Tab.6 Comparison of perinatal infant outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

表6 2組圍產兒結局比較［例（%），， n=60］Tab.6 Comparison of perinatal infant outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

注：與對照組比較，＃P＜0.05

2.7 安全性評價 2組均未見心電圖、肝功能、血尿常規異常及過敏反應，觀察組有2例頭暈，1例惡心，1例輕度腹瀉，不良反應發生率為6.67%；對照組有1例頭暈，1例惡心嘔吐，1例腹瀉，不良反應發生率為5.00%，但2組差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

西醫治療妊娠期高血壓-子癇前期主要是采取指征性降壓，但關于降壓目標值并未形成統一標準，而且并無任何一種降壓藥物對孕婦是絕對安全的，導致選擇有限［1］。本研究采用拉貝洛爾降壓治療，兼具α、β 受體阻滯劑效應，對妊娠期高血壓-子癇前期具有良好的適應性，但其半衰期較短，患者每天需服藥2～3次，血壓變異風險增高，盲目加量可能導致血壓波動過大，引起胎盤早剝［7］。

中醫認為，婦人以血為本，臟腑虛損則陰血不足，加之風、火、濕、邪等干擾而致氣血運行不暢，誘發血虛，發為子腫、子暈、子癇，故“瘀”為本病的主要病理產物，也是病機之根本；現代醫學認為，妊娠期高血壓-子癇前期是由于全身小動脈痙攣而導致臟器組織缺氧缺血、血流動力學異常，導致子宮-胎盤血流灌注減少，這為中醫“血瘀論”提供了客觀依據［8］。丹參川芎嗪注射液主要成分為丹參和鹽酸川芎嗪，具有活血祛瘀、安神養神之功效，常用于治療多種血瘀相關婦科疾病、心腦血管疾病，現代藥理研究表明，丹參、川芎嗪均有抗炎、抗凝、抗栓、抗氧化、擴張血管、降血壓、改善微循環等作用，并有一定臟器保護功效［9］；動物研究表明，兩者能抑制血小板聚集，改善胎盤血流，可有效改善妊娠期高血壓-子癇前期大鼠癥狀及妊娠結局［10］；孟紅娟等［11］對重度子癇前期患者采用丹參、川芎嗪注射液聯合治療，發現患者血壓晝夜節律、肝腎功能得到明顯改善，而且可優化患者血管內皮功能指標及機體微環境平衡；本研究發現，觀察組（丹參川芎嗪注射液聯合常規治療）臨床療效較對照組（單用常規治療）明顯提高，而且24 h 尿蛋白、血壓下降程度更明顯，表明聯合用藥可能起到協同作用，能更好地減少蛋白尿，改善臨床癥狀及體征，而且結束妊娠時間有所延長，剖宮產率、產后出血率明顯降低，新生兒平均出生體質量明顯升高，雖然2組進展為重度子癇前期或子癇，以及其他不良母嬰結局發生率無明顯差異，但觀察組仍表現出降低趨勢，提示聯合用藥可能更有利于穩定妊娠期高血壓-子癇前期病情，在一定程度上可保護孕婦的靶器官功能，合理延長孕周，在一定程度上改善妊娠結局。

近年來，炎癥反應及血管內皮功能損傷在妊娠期高血壓發生發展過程中的作用逐漸受到重視。AGEs 是一組高度活性物質，可通過其受體RAGE而參與炎癥反應，介導細胞內氧化應激及其所致細胞損傷，并可呈時間-劑量依賴性地刺激滋養細胞分泌出生長因子（如TGF-β1）、炎癥細胞因子（如IL-6，TNF-α 等）、粘附分子等，同時抑制MMP 生成及基質降解，從而介導組織損傷［12］，其中，TGF-β1可通過自分泌、旁分泌等作用而調節細胞生長、增殖和分化，對滋養細胞侵襲、浸潤具有抑制作用，故其異常表達可能引起滋養細胞浸潤不足，從而導致胎盤淺著床，誘發妊娠期高血壓-子癇前期，有學者認為其水平可作為子癇前期重要預測指標［13］；sFlt-1則可介導血管新生障礙與血管內皮功能損傷，誘發胎盤局部及全身臟器血流灌注減少，也可作為重要相關指標［14］；血管內皮損傷時，導致NO 分泌受抑，ET 分泌增多，ET／NO 失衡則可進一步加重血管內皮損傷［15］；cys-C也是內源性組織蛋白酶抑制劑之一，能反映早期腎損害情況，并可間接反映血管內皮損傷及氧化應激情況［16］。本研究發現，2組治療后NO 水平明顯升高，AGEs、RAGE、TGF-β1、sFlt-1、ET-1、cys-C、IL-6、TNF-α 水平明顯降低，以觀察組更明顯，提示聯合用藥有利于降低AGEs-RAGE 系統活性，下調炎癥因子表達，保護血管內皮功能，減輕組織損傷。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液聯合常規治療治療妊娠期高血壓-子癇前期時，有利于改善臨床癥狀、妊娠結局，其機制可能與下調AGEs-RAGE 水平及其下游炎癥生長因子（TGF-β1等），削弱炎癥反應、氧化損傷，從而改善血管內皮功能有關。