2種化療方案治療晚期上皮性卵巢癌的臨床研究

張金蓮，覃世運，陳美娟，彭芝蓮，黃秋雅，王傳靜，張春花

（1.海南省第三人民醫院腫瘤科，海南三亞572000；2.中南大學湘雅醫院腫瘤科，湖南長沙410008）

卵巢癌嚴重影響著女性健康，是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤，約90%卵巢癌病理類型為卵巢上皮細胞腫瘤。該病主要發生在絕經后女性（55～64 歲）[1-2]。卵巢癌發病隱匿，腫瘤標志特異性不高，2/3 卵巢癌患者發現時已是Ⅲ或Ⅳ期，早期診斷和治療是影響預后的最重要因素[3-4]。Ⅰ期卵巢上皮細胞惡性腫瘤患者5年生存率為92%，而進展期患者5年生存率只有17%～28%[5-6]。目前對晚期患者采取腫瘤細胞減滅術，但術后復發率高，預后差。在細胞減滅術的基礎上聯合化學藥物治療（以下簡稱化療）可以提高晚期卵巢癌生存率，改善預后[7-8]。早在1996年就有研究證明紫杉醇可以改善晚期卵巢癌患者無進展生存期和總生存期[9]，從此確立了紫杉醇在卵巢癌治療中的地位。本文就紫杉醇聯合不同鉑類藥物治療晚期卵巢癌的效果進行評價，同時評價治療后藥物的不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年6月在海南省第三人民醫院確診為晚期上皮性卵巢癌并行腫瘤細胞減滅術的患者93 例。術后均經病理證實均為卵巢上皮惡性腫瘤（術后殘余病灶≥1 cm），包括漿液性腺癌61 例，黏液性腺癌28 例，子宮內膜癌4 例。年齡32～74 歲，平均（54.08±2.34）歲。國際婦產科聯盟分期分期：Ⅲ期64 例，Ⅳ期29 例；根據不同鉑類藥物治療分為兩組，一組為TC 組（紫杉醇+卡鉑）45例，另一組為TP 組（紫杉醇+順鉑）48 例。TC組年齡33～74歲，平均（54.13±6.16）歲；＞60歲患者17例；TP組年齡36～75歲，平均（56.92±5.53）歲；＞60 歲患者19 例。患者均知情同意并通過醫院倫理要求。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①初治確診卵巢癌患者，經病理組織學確診為原發卵巢上皮惡性腫瘤；②血常規、肝腎功能、心肌酶、大便常規、尿常規及心電圖基本正常。

1.2.2 排除標準①術前輔助放化療的患者；②一般狀況差，不能耐受化療，術后卡氏行為狀態評分＜70 分；③既往明確診斷消化性潰瘍；④對本研究藥物過敏或耐受；⑤存在嚴重的心、肺、腎功能障礙或凝血功能障礙者；⑥其他腫瘤病史；⑦術后隨訪時間不足或資料不全者。

1.3 方法

所有患者無論使用哪種化療方案，化療前1 天均進行水化處理，靜脈補液2 000～3 000 ml/d。所有患者紫杉醇用藥前進行常規預處理，包括口服地塞米松片、肌內注射苯海拉明。治療過程中給予相同的止吐方案。兩組患者第1 天均給予紫杉醇（海口奇力制藥股份有限公司，國藥準字H20063169，5 ml∶30 mg）175 mg/m2，第2 天根據不同組別分別靜脈滴注卡鉑（濟南齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，10 ml∶100 mg）AUC5 和順鉑（云南個舊生物藥業有限公司，國藥準字：H53021740，2 ml∶10 mg）75 mg/m2。上述2 種化療方案均以21 d 為1 個療程，治療期間觀察患者的不良反應，治療4 個療程后進行療效評價。

1.4 評價標準

近期療效評價標準：完全緩解（CR）為腫瘤灶完全消失，持續4周；部分緩解（PR）為病灶縮小＞30%，持續4 周；穩定（SD）為非CR/PR/PD；進展（PD）為病灶增大＞20%～30%，或/和病灶增加[10]。總有效=CR+PR。不良反應主要包括：骨髓抑制、消化道反應。依據世界衛生組織抗癌藥物不良反應分級標準（CTCAE V4.0）進行評價，程度分為0～Ⅳ級[11]。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數資料以例（%）表示，用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；等級資料以頻數表示，用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.417，P=0.838）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組毒副反應比較

TC 組與TP 組骨髓抑制率分別為48.9%（22/45）和35.4%（17/48），經χ2檢驗，差異有統計學意義（u=14.498，P=0.000），TC 組高于TP 組（見表3）。TC 組與TP 組年齡＞60 歲患者的骨髓抑制率分別為72.7%（16/22）和76.5%（13/17），經Fisher 確切概率法，差異無統計學意義（P=0.917）（見表4）。TC 組與TP 組消化道反應發生率分別為24.4%（11/45） 和37.5% （18/48），差異有統計學意義（u=18.764，P=0.000），TP 組高于TC 組（見表5）。

表3 兩組患者化療后骨髓抑制情況比較 例

表4 兩組不同年齡患者骨髓抑制率比較 例

表5 兩組患者化療后消化道反應情況 例

3 討論

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，病死率是婦科惡性腫瘤之首，并且發病率逐年增加[12-13]。基于卵巢的解剖位置，早期卵巢癌鮮有特異性癥狀，基于癥狀學診斷的卵巢癌通常是晚期腫瘤，患者預后較差，治療后易復發[14-15]。手術聯合術后化療是治療晚期上皮性卵巢癌的常用方式，其中化療標準方案為紫杉醇聯合鉑類藥物[16-17]。

紫杉醇是從紅豆杉中提取的抗腫瘤藥物，不影響細胞DNA、RNA 合成，其抗腫瘤作用機制為抑制細胞有絲分裂，阻止微管蛋白在有絲分裂過程中形成紡錘體、紡錘絲，從而殺傷腫瘤細胞[18-19]。鉑類藥物是細胞毒性藥物，具有通過抑制細胞DNA 復制，損傷細胞膜結構完整性，同時與多種抗癌藥物有協同且無交叉耐藥的特點，目前仍為多種實體瘤的一線用藥[20]。不同鉑類藥物對患者的作用效果有一定差異。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，對組織的穿透力比卡鉑強，療效較好，抗癌譜廣，但對抗腫瘤部位沒有明顯選擇性，且副作用比較明顯[21]；卡鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，水溶性相對較好，且其引起的神經毒性、腎毒性、胃腸道反應等不良反應較少，但可能受治療前腎功能影響而減低患者血小板[22]。

本研究中，TP 組與TC 組總有效率比較無差異，可見TC 和TP 方案對晚期上皮性卵巢癌均療效確切。卡鉑和順鉑作用機制相似，兩者均有較強的廣譜抗癌作用，可通過抑制癌細胞DNA 復制，對細胞膜結構進行破壞作用，達到阻斷腫瘤增殖的效果。而紫杉醇和鉑類的抗癌機制不同，聯合使用具有協同作用，且不良反應作用基本不會疊加[23]。故2 種術后化療方案用于晚期上皮性卵巢癌均有明顯療效。

由于化療藥物的選擇性較差，在殺傷腫瘤細胞時容易對正常細胞造成一定損傷，引起患者出現各種不良反應，其中常見的不良反應包括骨髓抑制、消化道反應等[24]。對化療藥物的不良反應進行評價是腫瘤治療療效綜合判定的條件之一。本研究結果表明，TC 組骨髓抑制率明顯高于TP 組，對骨髓抑制患者進一步分析發現，兩組＞60 歲患者的骨髓抑制率比較無明顯差異，表明順鉑用于晚期上皮性卵巢癌患者對骨髓抑制方面影響更小。有文獻報道，骨髓抑制與骨髓儲備能力有關[25]，骨髓基礎儲備能力差的患者更易出現化療后骨髓抑制。但卡鉑用于晚期上皮性卵巢癌引起骨髓抑制的具體作用機制尚不清楚，可能與治療前患者腎小球濾過率低下影響卡鉑所致血小板減少等有關。此外，本研究中TP 組消化道反應發生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級和Ⅱ級消化道反應，患者基本可以耐受，大部分停藥后可自行恢復，不影響下一周期化療。對于腫瘤負荷較重的Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在初次減瘤術滿意程度相同的情況下，TP 化療方案對患者毒副作用較小。

本研究尚存在不足之處：納入標本量較少，且為單一中心來源數據，所得結論有待擴大樣本量、收集多中心數據進一步證實。

TP 和TC 方案均可用于卵巢癌患者術后化療方案，總有效率無明顯差異；但在毒副反應方面，TC組骨髓抑制率更高，TP 組雖然總體消化道反應發生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級和Ⅱ級消化道反應，患者尚可耐受。