血清瘦素/脂聯(lián)素在首發(fā)精神分裂癥治療前后的變化及與療效的相關(guān)性

蔣秀蘭，戴福強，胡康

（皖北煤電集團總醫(yī)院精神科，安徽宿州234000）

精神分裂癥是一種臨床癥狀復(fù)雜、可由多種因素引發(fā)的重性精神類疾病，患者通常伴隨認知功能障礙，嚴重影響患者及其親屬的生活質(zhì)量[1]。此外，由于需長期服用抗精神病類藥物，患者并發(fā)藥源性肥胖、糖尿病及冠狀動脈性心臟病的風險大大增加，同時還可引起焦慮、悲觀等消極心理情緒。瘦素（LEP） 和脂聯(lián)素（APN） 的比值（L/A）最開始應(yīng)用于評估胰島素抵抗水平[2]。后有學(xué)者認為LEP 和APN 參與了腦部能量代謝的調(diào)節(jié)，并與認知功能、神經(jīng)退化等密切相關(guān)[3-4]。另有研究表明，精神分裂癥患者長期服用的抗精神病類藥物如利培酮、氯丙嗪等，對腦部能量代謝具有潛在影響。因此，本研究通過觀察患者服用利培酮用于精神分裂癥治療前后血清中LEP、APN 及L/A 的變化，探析其與精神分裂癥病情變化及陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月于皖北煤電集團總醫(yī)院收治的精神分裂癥患者100 例作為觀察組。納入標準：①參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5 版）》[5]確診為精神分裂癥；②均為首次發(fā)作，且未接受過任何藥物治療；③年齡≤73 歲；④患者間不存在親屬關(guān)系。排除標準：①嚴重慢性病者；②患有其他類型精神疾病者；③合并惡性腫瘤者。另選擇同期健康志愿者50 例作為對照組。納入標準：①無精神類疾病；②無精神類疾病家族遺傳史；③年齡20～50 歲。觀察組男性49 例，女性51 例，平均年齡（38.52±2.45）歲，平均體重指數(shù)（body mass index,BMI）（23.10±1.04）kg/m2；平均腰臀比指數(shù)（waist-to-hip ratio,WHR）（0.86±0.06）。對照組男性25 例，女性25 例；平均年齡（37.17±3.15）歲，平均BMI（22.80±1.21）kg/m2；平均WHR（0.85±0.04）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，研究對象簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集研究對象一般資料，包括姓名、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、受教育年限等，同時計算患者的BMI 及WHR。

1.2.2 藥物治療觀察組患者服用利培酮片（西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：1 mg/片）進行治療，日劑量由主治及以上醫(yī)師根據(jù)病情進行調(diào)整，最大日劑量≤5 mg，治療4 周。若治療期間患者出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)，由醫(yī)師根據(jù)具體情況進行處理[6]。

1.2.3 實驗室檢測對照組在入組第2 天、觀察組在治療前及治療4 周后的次日，抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清，于-20℃冰箱冷凍保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清LEP 和APN 的表達水平，全自動酶聯(lián)免疫分析儀購自美國Rayto 公司，試劑盒購自上海西塘生物有限公司，嚴格按照試劑盒的說明完成檢測，并計算L/A。

1.2.4 療效評估觀察組患者在治療前后分別使用PANSS 評分。PNASS 量表是評測精神分裂癥嚴重程度的標準，患者從無癥狀到極重度癥狀分為7 級，分別對應(yīng)1～7 分。評價標準：①基本痊愈，與治療前相比，治療后PANSS 評分減分≥75%；②顯著進步，減分50%～＜75%；③進步，減分25%～＜50%；④無效，減分＜25%[7]。由2 位主治或以上醫(yī)師進行雙盲法評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；相關(guān)性分析用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較

兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后LEP、L/A、BMI 及WHR 較治療前升高，APN 較治療前降低。見表1、2。

表1 兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （±s）

表1 兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 50 100 LEP/（μg/L）4.35±1.62 4.53±1.40 0.704 0.483 APN/（mg/L）17.21±1.46 16.99±1.33 0.924 0.357 L/A 0.25±0.03 0.26±0.04 1.715 0.089 BMI/（kg/m2）22.8±1.21 23.1±1.04 1.576 0.117 WHR 0.85±0.04 0.86±0.06 1.213 0.227

表2 觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （n=100，±s）

表2 觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （n=100，±s）

時間治療前治療后t值P值LEP/（μg/L）4.53±1.40 8.36±2.03 15.532 0.000 APN/（mg/L）16.99±1.33 9.03±0.65 59.521 0.000 L/A 0.26±0.04 0.93±0.14 46.016 0.000 BMI/（kg/m2）23.1±1.04 26.4±1.78 14.02 0.000 WHR 0.86±0.06 0.94±0.11 6.385 0.000

2.2 觀察組治療前后PANSS評分比較

觀察組治療前后PANSS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前低。見表3。

表3 觀察組治療前后PANSS評分比較 （n=100，±s）

表3 觀察組治療前后PANSS評分比較 （n=100，±s）

時間治療前治療后t值P值陽性癥狀得分27.32±6.57 13.38±3.25 19.023 0.000陰性癥狀得分19.76±3.25 12.54±2.81 16.292 0.000一般病理得分38.24±333 23.36±3.76 29.634 0.000總分85.32±9.87 49.28±9.51 26.295 0.000

2.3 相關(guān)性分析

LEP 與PANSS 評分呈負相關(guān)（r=-0.260，P=0.009），APN 與PANSS 呈正相關(guān)（r=0.340，P=0.015），L/A 與PANSS 呈負相關(guān)（r=-0.690，P=0.000），BMI 與WHR 呈正相關(guān)（r=0.430，P=0.000）。

3 討論

精神分裂癥是精神科常見的疾病，不僅影響患者的身心健康，也為患者的家庭和社會造成威脅[8]。美國食品藥品管理局數(shù)據(jù)顯示，長期服用抗精神病類藥物會導(dǎo)致50%以上的患者體重增加[9]。其中利培酮、氯丙嗪、氯氨平等作用于腦內(nèi)多巴胺受體的藥物，在增加體重的同時還可激活LEP基因，從而增加LEP 分泌。負反饋調(diào)節(jié)胰島素脂肪組織信號傳導(dǎo)，同時刺激大腦皮質(zhì)，增加能量代謝。然而，雖然LEP 分泌增加，但患者仍較難控制住體重的增長，提示長期服用該類藥物可能產(chǎn)生LEP 抵抗。同時高LEP 表達也可影響腦皮質(zhì)代謝，能對精神分裂癥患者的認知功能存在潛在影響。

LEP 是由脂肪細胞分泌的因子之一，可作為調(diào)節(jié)因子參與機體日常的脂肪和能量代謝，也可引起精神病患者的代謝紊亂。LEP 可以通過多巴胺等遞質(zhì)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)體重的變化[10-11]。本研究患者經(jīng)利培酮治療后血清中LEP 水平增高，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[4]。這一現(xiàn)象可能與多巴胺受體有關(guān)。但是有學(xué)者的報道指出血清中LEP 增加并不能扼制精神分裂患者體重增長的趨勢，原因是長期服用的患者可能存在LEP 抵抗[4]。目前已有研究證明，LEP 可影響大腦的多個區(qū)域，在學(xué)習、認知能力等方面起重要作用。李遠等[12]研究提示LEP 與認知功能呈負相關(guān)。本研究中同樣顯示，LEP 與衡量患者精神狀態(tài)的PANSS 評分呈負相關(guān)。

APN 是一種特異性脂源性蛋白質(zhì)，可與LEP 聯(lián)合作用于體內(nèi)脂肪代謝過程[13]。國內(nèi)外多項研究證明其與肥胖癥、糖尿病及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。金婷等[14]和XU 等[15]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清中APN 水平也與神經(jīng)退化性疾病相關(guān)。本研究結(jié)果中，精神分裂癥患者在治療4 周后，血清中APN 下降。有學(xué)者提出APN 的低表達與認知功能障礙存在一定的相關(guān)性[12]。

LEP 和APN 作為重要的脂肪類激素，兩者相互作用，維持機體正常代謝。由于兩者功能的相關(guān)性，國內(nèi)外有多項研究探析L/A 在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用。有研究證明L/A 對腦卒中患者的預(yù)后、2 型糖尿病患者、代謝綜合癥及冠心病等多種疾病中有一定的影響[16-18]。L/A 越高即機體內(nèi)炎癥反應(yīng)越嚴重，會加重內(nèi)皮細胞的損傷，促進動脈硬化。GORSKA-CIEBIADA 等[10]在研究糖尿病合并早期認知障礙的患者時提出，LEP 的高表達、APN 低表達與患者的認知功能有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)治療后L/A 較治療前增高，L/A 與PANSS 評分呈負相關(guān)，且相關(guān)性高于血清中LEP 和APN 水平。L/A 的增高可能會引起類似于胰島素抵抗（insulin resistance,IR）的炎癥反應(yīng)，IR 水平的升高可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生異常代謝，而人腦海馬體和下丘腦區(qū)存在大量胰島素受體，因此IR 將會導(dǎo)致腦部代謝紊亂，進而導(dǎo)致腦神經(jīng)功能受損。

本文主要存在兩點不足：①既往文獻報道抗精神病藥物對LEP 的影響受個體差異較大，但受限于單中心研究設(shè)計，樣本量相對較小，因此結(jié)果可能存在偏倚，期待更多學(xué)者能夠一同開展多中心研究進一步論證二者關(guān)聯(lián)。②抗精神病藥物對LEP 和APN 的表達影響可能存在劑量依賴關(guān)系，而本文缺少對不同劑量患者的亞組分析。深入解析使用抗精神病藥物劑量與潛在認知損害的關(guān)聯(lián)，將有助于改進抗精神病藥物的治療方案，為后續(xù)研究留下可能的方向。