造影劑腎病預防的研究進展

馬夢青 曹長春 萬辛

[摘要] 隨著醫學影像學和介入診療技術的發展，造影劑的使用越來越廣泛，由此導致的造影劑腎病的發病率和死亡率也逐漸升高，已經成為醫源性急性腎損傷的第三大原因。造影劑腎病目前尚無有效的治療措施，因此預防極為重要。目前，主要的預防措施包括識別造影劑腎病的高危人群、造影劑的選擇、遠端缺血預處理，相關藥物預防如水化療法、堿化療法、抗氧化劑、血管擴張劑等，但多數預防措施仍存在爭議，還有待進一步研究探討。本文將重點討論造影劑腎病的預防措施。

[關鍵詞] 造影劑腎病;造影劑;藥物預防;遠端缺血預處理

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0049-04

Reserch advances in the prevention of contrast nephropathy

MA Mengqing1? ?CAO Changchun1? ?WAN Xin2

1.Department of Nephrology， Sir Run Run Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?211166， China; 2.Department of Nephrology， Nanjing First Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210006， China

[Abstract] With the development of medical imaging and interventional diagnosis and treatment technology， the use of contrast agent is more and more extensive. The resulting incidence and mortality of contrast nephropathy are also increasing. It has become the third major cause of iatrogenic acute kidney injury. There is no effective treatment for contrast nephropathy， so prevention is very important. Currently， the main preventive measures include identification of high-risk groups of contrast nephropathy， selection of contrast agents， remote ischemic preconditioning， and prevention of related drugs such as water chemotherapy， alkalization therapy， antioxidants， vasodilators， etc. However， most preventive measures are still controversial and need further study and discussion. This article will focus on the preventive measures of contrast nephropathy.

[Key words] Contrast-induced nephropathy; Contrast agent; Drug prevention; Remote ischemic preconditioning

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在血管內施用造影劑后的3 d內，血清肌酐值超過了基礎值的25%或44 μmol/L（0.5 mg/dL），并排除了其他可引起急性腎損傷的因素[1]。近年來隨著醫學影像學的發展以及介入診療技術的不斷提高，臨床上對于含碘造影劑的應用越來越多，由此引發的CIN已成為醫源性急性腎功能衰竭的第三大原因，其作為院內并發癥的發病率也日益升高[2]。CIN在腎功能正常的患者中很少見，在低危患者中，CIN發生率為1%～5%，而在高危人群中，發病率可能高達30%[3]。同時，CIN可造成心血管及腎臟不良事件的危險性增加，增加近期及遠期的死亡率[2]。因此，適當的預防措施對于降低CIN的發生尤其重要，本文就近年來對此病的預防的研究進展做一綜述。

1 危險因素及風險評估

1.1 危險因素

在CIN的危險因素中，基礎腎功能損害如慢性腎臟病（CKD），是CIN最主要的危險因素，但對于腎小球濾過率評估值（eGFR）在何種水平可較好地預測造影劑急性神損傷（CIAKI）的發生仍缺乏強有力的證據。除了腎功能損害之外，CIN的危險因素還包括高齡、女性、糖尿病、高血壓、慢性心功能衰竭、血流動力學不穩定、血容量不足、高尿酸血癥等[4]。因此，早期識別發生CIN的高危人群，提早實施預防措施是減少CIN發生的前提。

1.2 風險評估

用風險評估模型對接受造影劑的患者進行CIN的風險評估，可以有效地識別出高危患者，其中Mehran評分是目前應用最廣泛的風險評分系統，對低血壓、主動脈球囊反搏、慢性心功能衰竭、年齡>75歲、貧血、糖尿病、對比劑使用劑量、血肌酐>1.5 mg/dL或eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）等危險因素進行評分，以累計得分進行風險分層，總分<5分為低危，>16分為高危，總分≤5分和≥16分時CIN的發生率分別為7.5%和57.3%。除此之外，研究還發現預測性能較好的模型都將高年齡、CKD、糖尿病、心力衰竭、射血分數降低、高血壓及腦梗死等納入危險因素[5-6]，且在這些預測模型中，積分越高，CIN發生率越高。因此，盡早識別出風險評估模型中的高積分患者對CIN的預測及防治有著重大意義。

2 造影劑的選擇

目前，臨床上常用的含碘造影劑主要分為離子型和非離子型兩類，根據其滲透壓的高低又分為低滲性、等滲性和高滲性三類，目前，研究普遍認為高滲透性造影劑通常比低滲造影劑更具有腎毒性，使用低滲造影劑可能是有益的，尤其是對既往存在腎功能不全的患者[7]。此外，國內外的研究[8-9]顯示，與低滲性造影劑比較，使用等滲性造影劑更能降低CIN的風險。另一方面，造影劑的劑量也是影響CIN發生的獨立危險因素，Mehran等[10]制訂的CIN危險評分表示，每增加100 mL造影劑劑量，其評分分值及危險度也隨之增加。除了造影劑的滲透壓和劑量，目前有研究[11]表明，造影劑的黏度更能影響CIN的發生，它通過影響腎小管的耗氧量和轉運，增加腎間質的壓力和尿液的黏度，進而增加CIN發生的風險。

3 水化療法

水化是目前運用最為廣泛的預防CIN的有效措施。水化的機制主要是通過補液增加血容量，進而增加腎灌注量，并降低造影劑的滲透性和利尿作用，同時，水化可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，提高一氧化氮（NO）等擴血管物質的濃度并減少髓質缺血。水化還可以降低造影劑在腎小管內的濃度，從而減少造影劑對腎小管上皮細胞的直接損傷作用。目前，歐洲泌尿生殖放射學會（European Society of Urogenital Radiolog，ESUR）推薦使用的水化治療方案為：在心功能允許的情況下，在接觸造影劑前后至少6 h內靜脈使用等滲鹽水1.0～1.5 mL/（kg·h）[12]。同時有研究[13]提示，口服與靜脈水化治療均能有效預防CIN的發生。因此，在接觸造影劑前預防性應用水化療法是預防CIN的有效策略。

4 堿化療法

目前，研究[14]提示，用碳酸氫鈉溶液堿化也可以預防CIN的發生，其機制為碳酸氫鈉通過堿化尿液，抑制腎小管和腎髓質的酸化，減輕氧化損傷，起到腎臟的保護作用。然而，既往有研究[15]顯示，碳酸氫鈉在預先存在腎功能不全的患者中能有效預防CIN，但它不能降低透析和死亡的風險，因此不能改善CIN患者的臨床預后。也有研究[16]顯示，長期補充碳酸氫鹽方案比短期方案更能有效預防CIN。

5 藥物預防

5.1 抗氧化劑

5.1.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC）? NAC對CIN的保護作用目前認為可能涉及到多種機制。首先，NAC是含疏基的抗氧化劑，可以有效清除各種氧自由基[17];其次，它作為谷胱甘肽合成的前體，能夠顯著增加細胞內的氧化還原電位，改善關鍵調節蛋白巰基的還原狀態，減少細胞的損傷[18];第三，NAC可以與NO結合，導致S-亞硝基硫醇的形成，其具有穩定的NO儲存形式并顯示出有效的擴張血管的作用[19]。有研究[17]指出，聯合運用大劑量的他汀和NAC比單獨運用他汀更能有效預防急性心肌梗死患者發生CIN。而對于CIN發生的高危患者，一項Meta分析[20]顯示，NAC對既往存在腎功能不全的患者具有明顯的保護作用，而對于糖尿病患者并沒有顯示出其益處。盡管如此，在最新的關于CIN的指南中仍然指出，NAC是一種廉價又廣泛適用的相對安全的預防藥物，但是否作為推薦用藥仍然需要大量的證據證明[21]。

5.1.2 他汀類藥物? 他汀類藥物能夠降低CIN的發生率主要歸功于其抗炎、抗氧化和抗血栓形成等的作用[22]。Han等[23]發現造影前2 d至造影后3 d口服瑞舒伐他汀10 mg可以有效預防糖尿病和慢性腎臟病患者造影劑腎病的發生。一項關于15項隨機對照實驗的Meta分析[24]表明，中至大量的瑞舒伐他汀也能夠降低冠狀動脈造影（CAG）或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者CIN的發生率，且相比低劑量組對慢性腎臟病或糖尿病患者更有益處。盡管目前有大量的研究表明使用他汀類藥物的益處，但是關于他汀類藥物使用時定時定量的標準仍需大量前瞻性研究來進一步確定。

5.2 血管擴張劑

5.2.1 前列腺素E1（PGE1）? PGE1對CIN的預防作用主要表現在它具有舒張腎臟血管，抑制血小板聚集和血栓形成的能力，并且能夠減少血管的收縮[25]。同時，PGE1通過增加腎血流量和腎小球濾過率（GFR）來降低尿蛋白的排出并改善腎功能[26]。一項對163名行PCI患者的前瞻性研究中，研究者發現PGE1組患者CIN的發生率明顯低于對照組（3.7% vs. 11.1%，P < 0.05），且術后無明顯不良事件的發生[27]。Miao等[28]通過對300名老年人的前瞻性研究發現前列地爾能夠預防老年人CIN的發生。

5.2.3 腺苷受體抑制劑? 腺苷具有很強的收縮腎血管的作用，其A1和A2a受體可被造影劑所激活，A2a受體主要位于出球小動脈，可引起血管的舒張，而A1受體主要位于入球小動脈和腎小管，可引起腎血管的收縮，繼而降低GFR和內生肌酐清除率，有研究[29]比較了茶堿與NAC在預防CIN方面的療效，發現當兩種藥物單獨使用時，茶堿的保護作用優于NAC，而當兩種藥物聯合使用時，其療效并沒有優于單獨使用茶堿時的作用。而一項關于茶堿的Meta分析[30]顯示，茶堿對于造影劑暴露后的普通人群的腎功能有適度的改善作用，而在基線肌酐值較高（血肌酐≥1.5 mg/dL）的患者中未觀察到茶堿的有益作用。因此，未來還需要大規模高質量的臨床實驗來提供更多的循證醫學證據。

5.3 其他藥物

目前，研究人員還發現了其他具有CIN預防作用的藥物，如活性維生素D類似物（帕立骨化醇），其機制可能與其抗氧化及抑制脂質過氧化作用有關，但其臨床應用價值仍需要臨床試驗進行驗證[31]。而一些藥物如利尿劑、ACEI類藥物等，研究[32-33]表明可能會增加CIN的發生，因此在術前停用此類藥物可能是預防CIN發生的有效措施。

6 遠端缺血預處理（RIP）

RIP，是對某一血管床、組織或器官進行短暫的，可逆的缺血再灌注操作而使遠端組織或器官能夠抵抗缺血再灌注損傷。RIP的作用機制如今尚不明確，目前，研究[34]發現，RIP作用機制通過激活腫瘤壞死因子-α/核因子-κB途徑來降低CIN對腎臟的損傷，進而增加腎臟酶在體內的高表達，起到抗炎、抗細胞凋亡和抗氧化的保護作用。RIP的具體操作為在行冠狀動脈介入診療前1 h將血壓計袖帶捆綁于上臂加壓，當收縮壓>50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或直接加壓至200 mmHg持續5 min，然后袖帶再放氣5 min，重復上述步驟4次[35]。最近的研究[36]顯示，RIP能明顯降低CIN的發病率，尤其是對既往存在腎功能不全及心衰的患者，但RIP在臨床上的應用仍存在爭議，需要更多的循證醫學加以驗證。

7 結語

CIN是造影劑使用后嚴重的并發癥，由于目前尚無特殊的治療方法，因此，CIN的預防顯得尤為重要。除了造影劑的選擇對CIN的發生有很大影響，水化治療是目前已經公認的能夠降低CIN的有效措施。而抗氧化劑、血管擴張藥物、新型藥物以及遠端缺血預處理作為預防CIN的措施在具體運用到臨床時仍需要更多的循證醫學證據加以驗證。因此，臨床醫生需要在臨床實踐中不斷探索并尋找更多行之有效的預防措施，降低CIN的發生以減輕社會的壓力。

[參考文獻]

[1]? Fahling M，Seeliger E，Patzak A，et al. Understanding and preventing contrast-induced acute kidney injury [J]. Nat Rev Nephrol，2017，13（3）：169-180.

[2]? Aksu U，Gulcu O，Aksakal E，et al. Long-Term Mortality and Contrast-Induced Nephropathy [J]. Angiology，2019， 70（8）：783.

[3]? Briasoulis A，Pala M，Telila T，et al. Statins and contrast-induced nephropathy：a systematic review and meta-analysis [J]? Curr Pharm Des，2017，23.

[4]? Mamoulakis C，Tsarouhas K，Fragkiadoulaki I，et al. Contrast-induced nephropathy：Basic concepts，pathophysiological implications and prevention strategies [J]. Pharmacol Ther，2017，180：99-112.

[5]? Liu Y，Liu YH，Chen JY，et al. A simple pre-procedural risk score for contrast-induced nephropathy among patients with chronic total occlusion undergoing percutaneous coronary intervention [J]. Int J Cardiol，2015，180：69-71.

[6]? Chen YL，Fu NK，Xu J，et al. A simple preprocedural score for risk of contrast-induced acute kidney injury after percutaneous coronary intervention [J]. Catheter Cardiovasc Interv，2014，83（1）：E8-E16.

[7]? Barrett BJ，Carlisle EJ. Metaanalysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media [J]. Radiology，1993，188（1）：171-178.

[8]? 李鴻波，劉波，劉敏.碘克沙醇和碘普羅胺對2型糖尿病患者腎功能影響的臨床觀察[J].藥物流行病學雜志，2017，26（2）：92-94，105.

[9]? Eng J，Wilson RF，Subramaniam RM，et al. Comparative Effect of Contrast Media Type on the Incidence of Contrast-Induced Nephropathy：A Systematic Review and Meta-analysis [J]. Ann Intern Med，2016，164（6）：417-424.

[10]? Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation [J]. J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393-1399.

[11]? Bucher AM，De Cecco CN，Schoepf UJ，et al. Is contrast medium osmolality a causal factor for contrast-induced nephropathy？ [J]. Biomed Res Int，2014，2014：931413.

[12]? Stacul F，van der Molen AJ，Reimer P，et al. Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines [J]. Eur Radiol，2011，21（12）：2527-2541.

[13]? Cheungpasitporn W，Thongprayoon C，Brabec BA，et al. Oral hydration for prevention of contrast-induced acute kidney injury in elective radiological procedures：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. N Am J Med Sci，2014，6（12）：618-624.

[14]? Pakfetrat M，Malekmakan L，Salmanpour Z，et al. Comparison of Normal Saline，Ringer′s Lactate，and Sodium Bicarbonate for Prevention of Contrast-induced Nephropathy in Patients with Coronary Angiography：A Randomized Double-blind Clinical Trial [J]. Indian J Nephrol，2019，29（1）：22-27.

[15]? Zhang B，Liang L，Chen W，et al. The efficacy of sodium bicarbonate in preventing contrast-induced nephropathy in patients with pre-existing renal insufficiency：a meta-analysis [J]. BMJ Open，2015，5（3）：e006989.

[16]? Abouzeid S，Mosbah O. Evaluation of different sodium bicarbonate regimens for the prevention of contrast medium-induced nephropathy [J]. Electron Physician，2016，8（2）：1973-1977.

[17]? Park SH，Jeong MH，Park IH，et al. Effects of combination therapy of statin and N-acetylcysteine for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention [J]. Int J Cardiol，2016，212：100-106.

[18]? Schafer FQ，Buettner GR. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple [J]. Free Radic Biol Med，2001， 30（11）：1191-1212.

[19]? Alencar JL，Lobysheva I，Geffard M，et al. Role of S-nitrosation of cysteine residues in long-lasting inhibitory effect of nitric oxide on arterial tone [J]. Mol Pharmacol，2003，63（5）：1148-1158.

[20]? Kang X，Hu DY，Li CB，et al. N-acetylcysteine for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients with pre-existing renal insufficiency or diabetes：a systematic review and meta-analysis [J]. Ren Fail，2015，37（10）：297-303.

[21]? Stacul F，van der Molen AJ，Reimer P，et al. Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines [J]. Eur Radiol，2011，21（12）：2527-2541.

[22]? Agarwal R. Statin induced proteinuria：renal injury or renoprotection？ [J] J Am Soc Nephrol，2004，15（9）：2502-2503.

[23]? Han Y，Zhu G，Han L，et al. Short-term rosuvastatin therapy for prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney disease [J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：62-70.

[24]? Liang M，Yang S，Fu N. Efficacy of short-term moderate or high-dose rosuvastatin in preventing contrast-induced nephropathy：A meta-analysis of 15 randomized controlled trials [J]. Medicine （Baltimore），2017，96（27）：e7384.

[25]? Liu X，Hang Y，Shen L，et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with prostaglandin E1 in patients undergoing percutaneous coronary procedures：A meta-analysis of 24 randomized controlled trials [J]. Clin Nephrol，2018，90（5）：313-324.

[26]? Do？覥egowska B，Piku？覥a E，Safranow K，et al. Metabolism of eicosanoids and their action on renal function during ischaemia and reperfusion：the effect of alprostadil [J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2006，75（6）：403-411.

[27]? Li WH，Li DY，Qian WH，et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with prostaglandin E1 in high-risk patients undergoing percutaneous coronary intervention [J]. Int Urol Nephrol，2014，46（47）：781-786.

[28]? Miao Y，Zhong Y，Yan H，et al. Alprostadil plays a protective role in contrast-induced nephropathy in the elderly [J]. Int Urol Nephrol，2013，45（4）：1179-1185.

[29]? Arabmomeni M，Najafian J，Abdar Esfahani M，et al. Comparison between theophylline，N-acetylcysteine，and theophylline plus N-acetylcysteine for the prevention of contrast-induced nephropathy [J]. ARYA Atheroscler，2015，11（1）：43-49.

[30]? Dai B，Liu Y，Fu L，et al. Effect of theophylline on prevention of contrast-induced acute kidney injury：a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Am J Kidney Dis，2012，60（3）：360-370.

[31]? Sahin I，Gungor B，Can MM，et al. Lower blood vitamin D levels are associated with an increased incidence of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography [J]. Can J Cardiol，2014，30（4）：428-433.

[32]? Zhang MM，Lv QZ，Li XY. Drug Effects and Clinical Investigations for Contrast-Induced Nephropathy After Coronary Angiography or Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Diabetes [J]. Am J Ther，2017， 24（4）：e423-e430.

[33]? Wong PC，Guo J，Zhang A. A hypothesis on the conflicting results of angiotensin converting enzyme inhibitor in the prevention of contrast-induced nephropathy [J]. Med Hypotheses，2015，85（6）：874-877.

[34]? Wang F，Yin J，Lu Z，et al. Limb ischemic preconditioning protects against contrast-induced nephropathy via renalase [J]. EBioMedicine，2016，9：356-365.

[35]? Hu J，Jia P，Ding X，et al. Protection of remote ischemic preconditioning against acute kidney injury：a systematic review and meta-analysis [J]. Crit Care，2016，20（1）：111.

[36]? Zhou F，Song W，Wang Z，et al. Effects of remote ischemic preconditioning on contrast induced nephropathy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome [J]. Medicine （Baltimore），2018， 97（2）：e9579.

（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：封? ?華）