抗艾滋病逆轉錄病毒藥物對妊娠婦女和嬰幼兒的安全性研究

劉帥鳳 葛憲民 沈智勇 鄧小娥 吳雨霏

[摘要] 隨著抗艾滋病逆轉錄病毒新藥的不斷研發，藥物的有效性和安全性也在不斷改善。然而，妊娠婦女在使用其作為預防母嬰傳播用藥時，孕期的生理學改變影響著藥物的吸收、分布、代謝和排泄。妊娠狀態下，藥物的毒副作用可加重對妊娠婦女和嬰幼兒的影響，如何針對性地選擇安全有效的藥物及用藥方案，始終是衛生醫學領域的關鍵課題。

[關鍵詞] 抗艾滋病逆轉錄病毒藥物;預防母嬰傳播;妊娠婦女;嬰幼兒;安全性

[中圖分類號] R512.91? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0045-04

Safety study on anti-HIV retrovirus drugs in pregnant female and infants

LIU Shuaifeng1? ?GE Xianmin2? ?SHEN Zhiyong1? ?DENG Xiao′e3? ?WU Yufei1

1.AIDS Prevention and Treatment Center， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China; 2.the Administration Office， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China; 3.Department of Physical Examination， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China

[Abstract] With the continuous research and development of new anti-HIV retrovirus drugs， the effectiveness and safety of drugs are also improving. However， when they are used as preventive drugs for prevention of mother-to-child transmission of HIV， the physiological changes during pregnancy affect drug absorption， distribution， metabolism and secretion. The toxicity and side effects of drugs would aggravate the influence on pregnant female and infants. Under such circumstances， how to choose safe and effective drugs has always been a key issue in our field of health medicine.

[Key words] Antiretroviral drugs against HIV; Prevention of mother-to-child transmission; Pregnant female; Infants; Safety

抗艾滋病逆轉錄病毒（ARV）藥物提高了艾滋病患者的治療效果和生活質量，延長了艾滋病患者的生命，特別是在減少艾滋病新發感染和預防母嬰傳播（PMTCT）方面做出重大貢獻。目前，ARV藥物已將PMTCT的發生率降到2%以下，但孕期的生理學改變，藥物的毒副作用是否加重對妊娠婦女和嬰幼兒的影響，是否影響嬰幼兒的身體智力發育，亟待驗證。本文依據臨床實踐及相關研究，綜合報道ARV藥物對妊娠婦女和嬰幼兒的安全性及注意事項。

1 PMTCT的ARV藥物方案

ARV藥物主要包括核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶抑制劑（INSTI）、融合抑制劑（FI）等[1]。隨著2015年全球推行“90-90-90”艾滋病防治策略，《國家免費艾滋病抗病毒治療藥物手冊》[1]推薦，所有感染HIV的孕婦無論其CD4+計數多少或臨床分期如何，均應終身維持治療。孕婦：NRTI+NRTI+NNRTI或NRTI+NRTI+PI;嬰兒：不論何種喂養方式，奈韋拉平（NVP）每日1次或齊多夫定（AZT）每日2次，使用4～6周或至母乳喂養停止后1周。由于INSTI等新藥上市，《中國艾滋病診療指南（2018版）》[2]推薦，INSTI類藥物可用于PMTCT。

2 ARV藥物對妊娠婦女和嬰幼兒的安全性

2.1 NRTI類藥物的安全性

NRTI類藥物有AZT、替諾福韋（TDF）、司它夫定（D4T）、阿巴卡韋（ABC）、拉米夫定（3TC）等。主要作用為抑制HIV在體內的增殖，使血漿HIV病毒的RNA水平下降、CD4細胞水平升高。該類藥物可通過胎盤，對孕婦和胎兒均有影響，不良反應以貧血、中性粒細胞（NE）減少、乳酸酸性中毒最為常見[3]。

AZT是最早用于PMTCT的藥物，可顯著降低PMTCT水平[4]，但該藥容易使紅細胞和血紅蛋白（HGB）減少，孕婦發生貧血的概率≥40%[5]，且孕期及產后早期也會出現可逆性NE減少[6]。多項研究發現，孕期服用AZT與新生兒出現貧血、早產、NE減少、高膽紅素血癥等現象有關[4，7-8]，是影響胎兒心臟重塑、導致功能障礙的直接因素[9]。

TDF屬于孕期安全B級藥物，能同時抑制乙肝病毒（HBV）的繁殖。世界衛生組織（WHO）推薦，TDF為HIV/HBV孕婦PMTCT的首選藥物。研究發現，嚴重的腎功能損傷主要由TDF引起，當然嚴重的腎毒性極少發生，但患者出現腎功能不全的比例明顯增加[10];與其他ARV藥物比較，孕期服用TDF致早產及死胎的概率明顯降低，但新生兒死亡率增加[11]。基于孕婦隊列的不良妊娠結局研究發現，TDF母親分娩新生兒早產、低體重和死亡比例與服用AZT相當[12]。但TDF與骨礦化缺陷有關，可導致骨質疏松，需要進一步研究嬰兒生長與骨骼影響[8]。

長期服用D4T會出現線粒體毒性、外周神經疾病和脂肪異位癥[13]。多項研究報道，與AZT比較，D4T用于產后預防時，貧血等血液學毒性事件發生率更低，新生兒有較好的安全性和耐受性[8，14]。

孕期服用ABC不需要調整劑量[15-16]，但只能用于HLA * B5701陰性者，且需密切觀察ABC的超敏反應[8]。研究發現，與服用TDF比較，孕婦服用ABC更易患高血壓、腎病，增加高脂血癥的發生風險，但可減少貧血的發生風險[17]。孕婦出現貧血或線粒體毒性的癥狀時可考慮ABC。

與TDF一樣，3TC屬于孕期安全B級藥物，可抑制HBV繁殖，副作用較少，耐受性好，僅少數出現惡心、腹瀉的癥狀。研究發現，孕期的清除率比非孕期快;若嬰幼兒未感染HIV，則不需要增加劑量[18]。需要注意的是，服用3TC后應避免使用酒精，定期檢查三酰甘油水平，預防胰腺炎的發生。

NRTI藥物中3TC屬于基本骨干藥物，其次是TDF。若孕婦肌酐清除率<60 mL/min時，應避免使用TDF，可選擇AZT或ABC或D4T;當孕婦HGB<90 g/L或NE<7.5×108/L時，應避免使用AZT，可選擇D4T或ABC;若孕婦出現乳酸中毒或線粒體毒性時，應停止使用D4T。

2.2 NNRTI類藥物安全性

常用NNRTI類藥物有NVP、依非偉倫（EFV）、利匹韋林（RPV）等。NNRTI類藥物的半衰期較長，能夠滲透通過機體的不同屏障系統進入如腦脊液、精液和乳液中[3]。主要不良反應包括肝功能異常、皮疹和神經系統損害。

NVP是短程PMTCT的首選藥物。臨產時使用，阻斷效果好。在服用單劑量NVP的妊娠婦女和嬰幼兒中沒有發現明顯的不良反應和藥物毒性[3];但長期服用，尤其是CD4水平+T淋巴細胞>250個/μL的妊娠婦女，更容易發生肝功能異常[19]，同時容易產生耐藥性，引起皮疹和過敏反應[13]。巴西的一項隊列研究發現，新生兒肝功能異常與圍生期母體NVP暴露相關[7]。

EFV的母嬰阻斷效果好，主要不良反應有神經系統損害如眩暈、情緒波動、睡眠障礙、皮疹、肝功能異常以及高脂血癥等。早期報道提示，孕早期服用EFV對胎兒有神經系統毒性[20-21];現認為，與其他ARV藥物比較，孕期服用EFV，嬰兒出生缺陷率降低或無統計學意義[22]。低體重患者或孕婦服用EFV 400 mg/d，可有效減少對孕婦和胎兒不良反應[23-25]。

RPV是孕期安全B級藥物，不良反應和EFV相似，但肝毒性和血脂異常的發生率較EFV低，且不會誘導超敏反應性肝損傷[26]，但對于病毒載量高的患者其治療失敗率較高，且容易產生耐藥性[27]。RPV聯合德羅格韋（DTG）使用，在脂質、骨密度和減少骨重吸收方面具有更好的安全性[28]。

2.3 PI類藥物的安全性

常用PI類藥物有洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）、奈非那韋（NFV）、茚地那韋（IDV）、沙奎那韋（SQV）、利托那韋（RTV）。PI類藥物能夠滲透通過機體的不同屏障系統進入如腦脊液、精液和乳液中。不良反應包括高脂血癥、糖耐量異常、增加胎兒宮內窘迫及過期產的危險性、腸道功能異常和高膽紅素血癥。

LPV/r是PMTCT的首選藥物，臨床經驗多，耐藥屏障高，安全性較好。與其他ARV藥物比較，孕期服用LPV/r，易增加血脂代謝異常、空腹血糖異常的發生風險[19]。高甘油三酯血癥是胰腺炎發作的危險因素，當患者出現惡心、嘔吐、腹痛或血清脂肪酶升高等提示胰腺炎信號的現象時，應停止服用LPV/r。研究提示，孕期服用LPV/r，嬰兒早產（<37周）和出生體重<2500 g的比例較高[29]。由于LPV/r有心臟毒性，故不足14 d的嬰兒禁止使用[30]。若已經服用過單一藥物如NVP的孕婦，很有可能已經對NNRTI類藥物產生耐藥性，則應選擇LPV/r。

孕期藥物動力學改變可能導致PI類藥物毒性加大，此時，需調整或降低NFV、IDV、SQV、RTV的使用劑量。由于NFV的吸收效果存在差異，故不建議用于嬰兒預防[31]。

2.4 INSTI類藥物的安全性

INSTI類藥物是新型抗艾滋病的治療藥物，代表藥物有拉替拉韋（RAL）、埃替格韋（EVG）、DTG。INSTI類藥物具有療效高、抑制病毒速度快、耐受性好等優點，且安全性較NNRTI類和PI類藥物有明顯改善，中樞神經系統不良反應發生率明顯低于EFV，血脂水平和消化系統的反應明顯好于PI類和NRTI類藥物[32]。但是，INSTI類藥物治療中斷最常見的原因有失眠、頭暈、頭痛、焦慮等神經精神不良反應[33]。動物實驗提示，大劑量RAL影響胚胎發育;但孕婦服用常規劑量的RAL，并沒有出現明顯的不良反應，安全性和有效性良好[34]。有研究發現，孕早期服用DTG引起神經管畸形的風險升高;但瑞典對2014～2017年36名暴露于DTG的孕婦及其嬰兒進行了回顧性分析，發現嬰兒未發生嚴重畸形[35]。由于EVG能誘導病毒DNA產生耐藥突變，故不推薦孕婦使用[33]。

3 科學合理地選擇母嬰阻斷藥物

早期報道提示，孕早期服用EFV對胎兒有神經系統毒性，但后來研究并未發現，現認為EFV可用于妊娠的各個階段;NVP肝損害較嚴重，只可以用于CD4水平+T淋巴細胞<250 個/μL的妊娠婦女;RPV不能用于HIV病毒載量>106 copies/mL和CD4+<200 個/μL的患者;高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥的孕婦慎用LPV/r;妊娠8周內的孕婦不推薦服用DTG，且對有懷孕意愿的女性，選擇不含DTG的ARV方案。WHO推薦新生兒預防艾滋病的藥物有AZT、3TC、NVP、LPV/r、RAL，但使用劑量還在探索中[36]。

4 總結

盡管在國家層面上，針對感染HIV孕婦的母嬰阻斷療法不斷改進，但為了減少藥物對妊娠婦女和嬰兒的毒副作用，還是需要優化現在的用藥方案如二聯用藥或高耐藥屏障單藥或降低藥物劑量，不斷探索研究新的ARV藥物。根據孕婦的身體情況，合理選擇預防用藥，阻斷艾滋病傳播并提高妊娠婦女和兒童健康的安全水平。

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（收稿日期：2019-03-20? 本文編輯：任? ?念）