中等強度有氧運動對阿爾茨海默病患者的干預效果及性別差異研究

謝怡，王彤，沙李菊，王蔚，朱奕，楊思雨，吳婷

《世界阿爾茨海默病2018年報告》中的數據顯示，2018年全球約有5 000萬例癡呆患者，預計到2050年癡呆患者數量將達到1.52億［1］，而近年來癡呆患病率、病死率及疾病負擔逐年增高，已引起臨床廣泛關注。阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種以進行性認知障礙和行為改變為特征的神經系統退行性病變，主要臨床表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損傷、人格和行為改變等，是臨床常見的癡呆類型，約占全部癡呆患者的70%［2］。

2003年COLCOMBE等［3］通過Meta分析首次提出女性較男性對有氧訓練的效應值變化更為敏感；2017年BARHA等［4］進行的隨機對照試驗（RCT）表明，體質量較大的女性在不同認知領域（包括執行功能）、不同類型運動干預中身體獲益更大。一項縱向研究表明，女性遺忘型輕度認知功能損傷（aMCI）患者認知功能下降速度較男性更快，且8年內認知功能損傷進展速度是男性的2倍［5］，提示女性患者認知功能的可塑性可能較男性患者更高。本研究旨在探討中等強度有氧運動對AD患者的干預效果及性別差異，以期為AD患者制定個體化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）年齡50～85周歲；（2）簡易精神狀態檢查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）評分＜25分；（3）受試者家屬能監督受試者完成研究；（4）受試者疾病穩定；（5）小學以上文化程度并有一定讀寫和溝通能力；（6）受試者能獨自或在家屬幫助下完成訓練項目，配合隨訪。

1.1.2 排除標準 （1）血管性癡呆患者；（2）改良Hachinski缺血指數量表（HIS）評分＞4分者；（3）伴有嚴重抑郁癥、精神分裂癥者；（4）合并嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者；（5）合并中重度貧血、維生素B12或葉酸缺乏；（6）伴有難以控制的糖尿病、活躍期甲狀腺功能亢進或減退癥、腦血管疾病（如短暫性腦缺血發作、缺血性或出血性卒中、動脈瘤）、中樞神經系統感染、酒精性癡呆癥、未控制的癲癇、自身免疫系統疾病（如多發性硬化）者；（7）體質量＜40 kg者；（8）血壓＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或＞160/100 mm Hg，或入組前兩周收縮壓或舒張壓波動＞30 mm Hg者。

1.2 一般資料 2015年7月—2016年3月，在南京醫科大學第一附屬醫院門診及社會上招募女性AD患者27例、男性AD患者27例，均符合美國國立神經病學語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）制定的AD診斷標準［6］，隨機選取其中15例女性和15例男性AD患者作為運動組，12例女性和12例男性AD患者作為對照組，兩組患者性別、年齡、受教育年限、HIS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 干預方法 對照組患者僅給予健康宣教（包括認知訓練、飲食、運動的建議），完成日常活動。運動組患者接受為期3個月的中等強度有氧運動，40 min/次，3次/周；有氧運動在南京醫科大學第一附屬醫院康復科集中進行，且干預過程中有康復科治療醫師進行指導和監督。有氧運動選擇江蘇省人民醫院康復科編制的有氧運動操，其強度為運動試驗中最大心率的70%（中等強度），具體內容包括5 min熱身運動（踏步呼吸、頭部運動、體側運動、體轉運動）、30 min靶強度運動（屈膝運動、踮腳運動、出拳運動、繞肩拍腿、踢腿運動、方步運動、劃槳運動）、5 min整理運動（肩部運動、踏步呼吸、慢踏步）。最大心率=（220-年齡）×（60～80）%，有氧運動期間采用心率表監測心率，以確保運動強度達到中等強度。兩組患者均于干預結束后3個月進行隨訪。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標 比較兩組患者及運動組不同性別患者干預前、干預3個月及隨訪時MMSE評分、阿爾茨海默病評定量表-認 知 量 表（Alzheimer's Diease Assesement Scale-cognition，ADAS-cog）評分、阿爾茨海默病協作研究日常生活能力評估量 表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activity of Daily Living，ADCS-ADL）評分、神經精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）評分、老年性癡呆生活質量量表（Quality of Life in Alzheimer's Disease，QOL-AD）評分、老年抑郁量表（ Geriatric Depression Scale，GDS）評分及P3波潛伏期、基峰值、峰峰值。

1.4.1 MMSE 采用MMSE評估患者認知功能，包括定向力、即時記憶、計算力和注意力、延遲回憶、物體命名、語言復述、言語理解、閱讀理解、言語表達及視空間能力，滿分30分，評分越低提示患者認知功能越差［7］。

1.4.2 ADAS-cog 采用ADAS-cog評估患者認知功能，包括定向、語言、結構、觀念的運用、閱讀10個形象性詞語后即刻回憶3次的平均數與12個形象性詞語的再認共11道題，滿分70分，評分越高提示患者認知障礙程度越嚴重［8］。

1.4.3 ADCS-ADL 采用ADCS-ADL評估患者日常生活能力，共23個條目，滿分78分，評分越低提示患者日常生活能力越差［9］。

1.4.4 NPI 采用NPI評估患者精神行為癥狀嚴重程度，滿分180分，評分越高提示患者精神行為癥狀越嚴重［9］。

1.4.5 QOL-AD 采用QOL-AD評估患者生活質量，包括軀體健康、心境、精力、記憶、居住環境、家庭關系、婚姻關系、朋友關系、自我感覺、做家務的能力、娛樂、經濟情況及生活滿意度共13項，總分13～52分，評分越低提示患者生活質量越差［10］。

1.4.6 GDS 采用GDS評估患者抑郁情況，內容包括是否有空虛、擔心未來、哭泣、無望感等情感與行為方面的抑郁癥狀，評估時根據近1周感覺回答“是”或“不是”，滿分30分，以0～10分為正常、11～20分為輕度抑郁、21～30分為中重度抑郁［11］。

1.4.7 P3波潛伏期、基峰值、峰峰值 采用日本光電肌電圖誘發電位儀，聽覺Oddball模式，記錄電極置于Cz區（中央線點），參考電極置于雙側耳垂，前額正中央接地，電極與皮膚間電阻＜5 μV，分析時間為100 ms，靈敏度為5 kΩ。刺激為兩種聲調的辨別，其中靶刺激音頻率為2 000 Hz，出現概率為20%；非靶刺激音頻率為750 Hz，出現概率為80%，兩者無規律交替出現，間隔期1.5 s，共100次。試驗于安靜的隔音室中進行，要求受試者閉目、保持覺醒狀態及注意力集中。試驗前向受試者說明檢查目的和要求，即在兩種聲調中識別出音調高且次數少的聲調并默記其出現次數。測量指標包括潛伏期（刺激開始到各成分最大波的波峰點在橫軸上的讀數）、基峰值（基線到波峰的垂直距離）及峰峰值（波谷到波峰的垂直距離）。本試驗采用事件相關電位P3波潛伏期、基峰值、峰峰值考量受試者認知功能。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（x± s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，采用非參數檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者干預前后MMSE評分、ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較 干預期間對照組中2例男性患者、運動組中3例男性患者因感冒或服用改善認知功能藥物而退出研究。兩組患者干預前MMSE評分、ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。運動組患者干預3個月、隨訪時MMSE評分高于對照組，干預3個月QOL-AD評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者干預3個月、隨訪時ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、GDS評分及隨訪時QOL-AD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 兩組患者干預前后P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較 兩組患者干預前及隨訪時P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；運動組患者干預3個月P3波潛伏期短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組患者干預3個月P3基峰值、峰峰值比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 運動組不同性別患者干預前后MMSE評分、ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較 運動組不同性別患者干預前MMSE評分、ADAScog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。運動組女性患者干預3個月、隨訪時MMSE評分高于男性，差異有統計學意義（P＜0.05）；運動組不同性別患者干預3個月、隨訪時ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表2 兩組患者干預前后MMSE評分、ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較〔M（QR），分〕Table 2 Comparison of MMSE score，ADAS-cog score，ADCS-ADL score，NPI score，QOL-AD score and GDS score between the two groups before and after intervention

表3 兩組患者干預前后P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較〔M（QR）〕Table 3 Comparison of incubation period，base-peak value and peak-peak value of P3 wave between the two groups before and after intervention

2.4 運動組不同性別患者干預前后P3波潛伏期、波幅值、峰峰值比較 運動組不同性別患者干預前及隨訪時P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；運動組女性患者干預3個月P3波潛伏期短于男性，差異有統計學意義（P＜0.05），而運動組不同性別患者干預3個月P3波基峰值、峰峰值比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

3 討論

隨著全球人口老齡化進程加劇，近年來癡呆發病率逐年升高，并已成為繼腫瘤、心臟病、腦卒中后導致老年人死亡的第四大疾病，亦是導致一級精神殘疾的主要原因［12］。近10年來AD新藥研究失敗率高達99.6%［13］，且藥物治療不僅不能延緩AD進展，還會給患者帶來巨大的經濟負擔及相關不良反應；而非藥物治療又未被醫務人員及患者接受。因此，眾多研究者另辟蹊徑，如ABD EL-KADER等［14］發現跑步機步行運動訓練能改善AD患者生活質量、減輕全身炎癥反應、促進心理健康等；ERICKSON等［15］發現有氧運動訓練能增加AD患者前海馬體積，改善空間記憶能力；MONTEROODASSO等［16］發現有氧運動能有效改善AD患者血供，促進神經元形成，從而改善行走、平衡、摔倒反應、多重任務協調能力及日常生活能力；但DU等［17］進行的Meta分析結果顯示，納入的13項關于運動訓練對AD患者認知功能影響的隨機對照試驗中5項研究未發現運動訓練能改善AD患者認知功能。

目前，有氧運動是最經濟、方便、有效的運動方式，具有強度低、有節奏、不間斷及持續時間較長等特點。臨床研究表明，認知功能正常、久坐不動的載脂蛋白Eε4（APOEε4）攜帶者腦淀粉樣蛋白沉積風險較高，而有氧運動可降低這種風險［18］；此外，中等強度有氧運動還可以使老年人海馬體和前額皮質區域保持柔韌性及反應能力［19］。有動物實驗表明，轉基因大鼠進行16周跑臺訓練后腦啡呔酶活性增加，大腦皮質中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）被有效清除［20］，而體育鍛煉甚至能激活有缺陷的海馬神經并使其重生［21］。因此，近年越來越多的學者推薦將有氧運動作為直接改善AD患者認知、記憶、注意力、執行能力及間接提高患者日常生活能力的治療方法［22-25］。

本研究結果顯示，運動組患者干預3個月、隨訪時MMSE評分高于對照組，干預3個月QOL-AD評分高于對照組，提示中等強度有氧運動能有效改善AD患者認知功能及生活質量；但兩組患者干預3個月及隨訪時ADAS-cog評分無統計學差異，與前期研究結果不相符［26］，分析其原因可能為本研究有氧運動干預時間較短，認知功能深層次改善效果不明顯。本研究結果還顯示，兩組患者干預3個月及隨訪時NPI評分、GDS評分間無統計學差異，提示中等強度有氧運動對AD患者精神、情緒方面的改善作用不明顯。

近年研究表明，時間誘發電位（ERP）中的P3波潛伏期能客觀反映個體識別外界刺激時對信息進行編碼分類的速度，其與復雜、多層次的心理活動過程有關；P3波基峰值和峰峰值則可反映信息加工時動員有效資源的程度［27］。N2波和P3波作為判斷大腦高級功能的客觀指標，可反映表象、感知覺、記憶理解、判斷計算等認知活動。本研究結果顯示，運動組患者干預3個月P3潛伏期短于對照組。運動組女性患者干預3個月、隨訪時MMSE評分高于男性，干預3個月P3波潛伏期短于男性，提示中等強度有氧運動對女性AD患者認知功能的改善效果優于男性AD患者，其中認知功能的改善效應在有氧運動停止一段時間內仍可持續，但信息加工速度的改善效應僅在堅持有氧運動的情況下才能維持。本研究結果還顯示，運動組不同性別患者干預3個月、隨訪時ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分、GDS評分、P3波基峰值、P3波峰峰值間無統計學差異，提示中等強度有氧運動對AD患者生活質量、精神、情緒方面的影響無性別差異。分析有氧運動對AD患者認知功能影響的性別差異可能與腦容量和信號通路存在性別差異有關：（1）女性前額皮質區域（參與執行功能區域）容量更大，而女性后海馬體積可能比男性大4%［28］，上述差異可能使女性在學習和記憶能力改善方面表現更明顯［29］。（2）男性、女性性腺軸存在差異。VAN UFFELEN等［30］發現，運動訓練可有效改善女性中度認知功能損傷患者記憶力和注意力，但僅能改善男性患者記憶力，其原因可能與腦源性神經營養因子對神經元的保護作用與葡萄糖調節和胰島素敏感性有關，而葡萄糖調節和胰島素敏感性與下丘腦-垂體腎上腺軸（HPA軸）調節高度相關，女性HPA軸對應激的敏感性高于男性［3］。

表4 運動組不同性別患者干預前后MMSE評分、ADAS-cog評分、ADCS-ADL評分、NPI評分、QOL-AD評分及GDS評分比較〔M（QR），分〕Table 4 Comparison of MMSE score，ADAS-cog score，ADCS-ADL score，NPI score，QOL-AD score and GDS score in patients with different gender in exercise group before and after intervention

表5 運動組不同性別患者干預前后P3波潛伏期、波幅值、峰峰值比較〔M（QR）〕Table 5 Comparison of incubation period，base-peak value and peak-peak value of P3 wave in patients with different gender in exercise group before and after intervention

綜上所述，中等強度有氧運動能有效改善AD患者認知功能及生活質量，且女性AD患者認知功能改善效果優于男性AD患者；但本研究樣本量較小，且未考慮研究對象運動健身史、用藥史對有氧運動干預效果的影響，因此結果結論仍有待大樣本量、設計嚴謹的臨床研究進一步證實。