尼可地爾對行經皮冠狀動脈介入治療的心絞痛患者的影響

朱媛媛，賀少輝，劉美林，蘇丹

我國心絞痛發生率較高，男性多于女性，近年來呈現年輕化趨勢，臨床上主要以發作性胸痛為主要表現［1］。心絞痛是由冠狀動脈供血不足導致心肌急劇暫時缺血、缺氧而引起的胸部不適或發作性胸痛［2］，可經過一段時間休息后稍緩解。我國大部分綜合醫院均設有胸痛中心，提供就醫綠色快速通道，以提高患者診斷率，降低心血管疾病致死率。已有研究表明，情緒激動、受寒、勞累、急性循環衰竭等為心絞痛的常見誘因［3-4］。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是各型心絞痛及急性心肌梗死的最有效治療手段之一，可緩解血管壓力，舒緩心臟血流，通過心導管技術使冠狀動脈狹窄處擴張，并及時開通閉塞血管，使心肌各項生理功能恢復正常［5］。有研究表明，成功行PCI再灌注后仍有20%～35%的患者存在微循環障礙，進而導致灌注異常，直接影響患者治療效果及預后［6］。尼可地爾是應用于臨床的首個ATP敏感K+通道開放劑并具有類硝酸酯類作用，可有效改善心肌缺血，適用于各類型心絞痛［7］。本研究旨在分析尼可地爾對行PCI的心絞痛患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年8月西安市第九醫院心血管內科收治的心絞痛患者156例，均符合《中醫心病之心絞痛診斷與療效標準》［8］中的心絞痛診斷標準。納入標準：（1）ST段壓低＞0.1 mV；（2）經冠狀動脈造影檢查發現有1處以上狹窄，狹窄部位為A型或B型病變，狹窄率＞75%；（3）具備PCI指征；（4）無血液系統疾病，如貧血、凝血功能障礙；（5）未接受過尼可地爾治療。排除標準：（1）合并肝腎功能不全者；（2）合并其他嚴重疾病或惡性腫瘤者；（3）對阿司匹林等藥物不耐受者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組（n=78）和觀察組（n=78例）。兩組患者性別、年齡、體質指數（BMI）、收縮壓、舒張壓、吸煙率、糖尿病發生率、高血壓發生率、高脂血癥發生率、發病時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經西安市第九醫院倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后給予吸氧及血壓、血氧飽和度監測等常規干預。對照組患者PCI前3 d給予阿司匹林（德國拜耳公司生產，國藥準字H20160684）100 mg/d+氯吡格雷（杭州萬特制藥有限公司生產，國藥準字J20130083）300 mg/d+阿托伐他汀（北京嘉林藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093819）20 mg/d，1次/d；觀察組患者在對照組治療基礎上給予尼可地爾（西安漢豐藥業有限責任公司生產，國藥準字H61022860）5 mg/次，3次/d，PCI前3 h改為10 mg。兩組患者PCI后均給予低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業有限公司生產，國藥準字H20060190）皮下注射1支，1次/d，共3 d；阿司匹林100 mg/次、阿托伐他汀20 mg/次、氯吡格雷75 mg/次，1次/d，連續治療1個月。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 PCI 兩組患者PCI均由本院同一團隊完成，采用數字減影血管造影介入治療系統（德國西門子）并嚴格按照Seldinger法經橈動脈或股動脈完成PCI，即經股動脈或橈動脈將指引導管送至待擴張的冠狀動脈口，再將相應大小的球囊沿導引鋼絲送到狹窄節段，根據病變的特點用適當壓力進行擴張以解除狹窄；若需植入支架則將不銹鋼或合金材料制成網狀帶有間隙的支架植入冠狀動脈狹窄處以支撐血管壁，PCI后靶血管殘留狹窄率＜20%。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 臨床療效判定標準：治療后心絞痛癥狀消失，心絞痛發作次數減少＞80%為顯效；治療后心絞痛癥狀明顯緩解，心絞痛發作次數減少50%～80%為有效；治療后心絞痛癥狀無明顯改善，心絞痛發作次數減少＜50%為無效。

1.4.2 心肌復流 采用門控心肌灌注顯像技術及校正的TIMI幀數（CTFC）判斷兩組患者PCI后即刻心肌血流灌注狀況，利用儀器配套的圖像處理工作站收集并分析圖像序列，CTFC計算方法：起點為對比劑完全充盈冠狀動脈起始部并與冠狀動脈兩側血管壁接觸的幀數，終點為對比劑在遠端分支血管內分布時的幀數；PCI后慢血流或無復流的診斷標準為CTFC＞40幀。

1.4.3 心肌損傷指標 分別于PCI前和PCI后24 h抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，常溫低速3 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清，置于-20 ℃環境下保存待測，采用化學發光法檢測心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.4.4 炎性因子、血管舒張功能指標及左心室射血分數（LVEF） 分別于PCI前和PCI后1個月抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，常溫低速3 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清，置于-20 ℃環境下保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、肱動脈血流介導的舒張功能（FMD）及一氧化氮（NO）；采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者PCI前及PCI后1個月LVEF。

1.4.5 ST段最大壓低程度及運動平板試驗總時間 記錄兩組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度及PCI后1個月運動平板試驗總時間。

1.4.6 主要不良心血管事件（MACE）累積發生率 所有患者出院后進行6個月隨訪，通過電話或家庭訪問記錄MACE發生情況，計算MACE累積發生率。

1.4.7 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、心悸多汗及食欲不振等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗；MACE累積發生率以Kaplan-Meier曲線表示，采用log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=4.515，P=0.012，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 心肌復流 對照組患者CTFC為（29.11±6.90）幀，無復流或慢血流患者14例（17.9%）；觀察組患者CTFC為（21.23±7.15）幀，無復流或慢血流患者2例（2.6%）。觀察組患者CTFC（t=7.00）、無復流或慢血流發生率（χ2=10.03）低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 心肌損傷指標 兩組患者PCI前cTnI、CK-MB及PCI后24 h CK-MB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者PCI后24 h cTnI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者PCI前及PCI后24 h心肌損傷指標比較（x± s，μg/L）Table 3 Comparison of indicators of myocardial injury between the two groups before PCI and 24 hours after PCI

2.4 炎性因子、血管舒張功能指標及LVEF 兩組患者PCI前CRP、TNF-α、FMD、NO及LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PCI后1個月觀察組患者CRP、TNF-α低于對照組，FMD、NO及LVEF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 ST段最大壓低程度及運動平板試驗總時間 觀察組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度低于對照組，PCI后1個月運動平板試驗總時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 MACE累積發生率 隨訪6個月，對照組患者發生心絞痛13例，急性心肌梗死4例；觀察組患者發生心絞痛5例。隨訪6個月內觀察組患者MACE累積發生率為6.4%，低于對照組的23.1%，差異有統計學意義（χ2=4.527，P=0.021，見圖1）。

表4 兩組患者PCI前及PCI后1個月炎性因子、血管舒張功能指標及LVEF比較（x±s）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines，index of vasodilatation function and LEVF between the two groups before PCI and 1 month after PCI

表5 兩組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度及PCI后1個月運動平板試驗總時間比較（x± s）Table 5 Comparison of the maximum of ST-segment depression 3 days after PCI and total elapsed time of treadmill exercise testing 1 month after PCI between the two groups

圖1 兩組患者隨訪6個月內MACE累積發生率Figure 1 Cumulative incidence of MACE during 6-month follow-up in the two groups

2.7 不良反應 治療期間對照組患者不良反應發生率為21.8%，觀察組患者為14.1%；兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.216，P＞0.05，見表6）。

3 討論

心絞痛多發于老年人，發病時常表現為胸悶、胸痛等，若得不到及時有效的救治則極易誘發心肌梗死等，嚴重威脅患者生命安全［9］。近年流行病學調查結果顯示，隨著社會和經濟的高速發展，生活工作壓力增大，心絞痛發病年齡趨于年輕化，常見誘發因素包括情緒激動、受寒、勞累、急性循環衰竭等，且主要由冠狀動脈供血不足引起心肌急劇的暫時缺血、缺氧所致［10］。PCI是治療各型心絞痛的主要方法，但也會導致患者心肌損傷，其原因可能與內皮細胞腫脹和缺血再灌注損傷等有關。尼可地爾為硝酸酯類化合物，可通過抑制細胞內Ca2+而增加細胞膜對K+的通透性，有效擴張冠狀動脈并使血液流量持續增加，從而達到抑制冠狀動脈痙攣的目的［11］。同時尼可地爾還具有抗凝、預防血栓形成等作用。

表6 兩組患者治療期間不良反應發生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

研究表明，PCI中因支架釋放與球囊擴張會使血流發生暫時性阻斷［12］，繼而對患者的預后產生極為不利的影響。本研究結果顯示，觀察組患者CTFC、無復流或慢血流發生率低于對照組，提示尼可地爾可有效改善心絞痛患者PCI后心肌復流狀況，分析原因可能是：尼可地爾能激活平滑肌的鳥苷酸環化酶，擴張全身小動脈，解除冠狀動脈痙攣，增加側支循環及心內膜下血供，升高心肌細胞ATP及腺嘌呤核苷酸含量，減緩組織水腫和再灌注損傷，并具有模擬缺血預適應的獨特心臟保護作用，從而降低無復流或慢血流的發生率。肌鈣蛋白是心肌損傷標志物，可見于不穩定型心絞痛。CK-MB升高可見于心絞痛、心臟手術、射頻消融等引起的心肌損傷。本研究結果顯示，觀察組患者PCI后24 h cTnI低于對照組，而兩組患者PCI后24 h CK-MB間無統計學差異，與黃曉慧［13］研究結果相一致，提示尼可地爾可有效減輕心絞痛患者PCI后心肌損傷。

PCI可造成血管內皮細胞損傷、誘發局部或系統性炎性反應、影響血管功能及結構穩定。FMD是評估血管舒張功能的客觀指標［14］，NO具有擴張血管作用。本研究結果顯示，觀察組患者PCI后1個月CRP、TNF-α低于對照組，FMD、NO高于對照組，提示尼可地爾能夠有效減輕心絞痛患者PCI后炎性反應，改善血管舒張功能，促進血管修復，與龐志華等［15］研究結果相似；分析其作用機制可能是：尼可地爾通過增加心絞痛患者血漿脂聯素（APN）水平而增加內皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）活性，從而增加NO的生成；同時減少血管內皮細胞合成及分泌超敏C反應蛋白（hs-CRP），進而降低CRP，減輕冠狀動脈炎性反應。本研究結果顯示，PCI后1個月觀察組患者LVEF高于對照組，運動平板試驗總時間長于對照組，PCI后3 d ST段最大壓低程度低于對照組，提示尼可地爾可有效改善心絞痛患者PCI后心功能，降低ST段最大壓低程度，同時增加心肌供血量和供氧量，從而延長運動手板試驗總時間。

本研究結果還顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，隨訪6個月內觀察組患者MACE累積發生率低于對照組，但兩組患者治療期間不良反應發生率間差異無統計學意義，提示尼可地爾可有效降低心絞痛患者PCI后MACE發生風險，且未增加患者不良反應發生風險，其原因可能是因尼可地爾改善患者心肌功能，繼而降低MACE的發生風險［16-17］。

綜上所述，尼可地爾可有效提高行PCI的心絞痛患者臨床療效，改善患者心肌復流狀況及血管內皮舒張功能，減輕心肌損傷及炎性反應，降低MACE累積發生率，且未增加不良反應發生風險、安全性較高；但本研究樣本量小，存在一定選擇偏倚，研究結果及結論仍需進一步研究證實。