奧扎格雷聯合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效及其對病灶側支循環的影響

孟新顏，耿德勤

急性腦梗死是臨床常見心腦血管疾病之一，具有發病急、病情進展快、致殘率高等特點，多發于老年人，主要臨床表現為頭暈、頭痛、偏癱、失語等，且多數患者經治療后遺留不同程度語言障礙、口眼歪斜、半身不遂等后遺癥，嚴重影響患者生活質量［1］。目前，臨床主要采用奧扎格雷、阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死，但療效并不十分理想。奧扎格雷具有較強的擴張血管、抗血小板聚集等作用。葛根素是從葛根中提取的一種黃酮苷，是葛根的主要有效成分，具有調節血液黏度、改善微循環、營養神經等作用，臨床應用廣泛［2-3］。本研究旨在觀察奧扎格雷聯合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效，并探討其對病灶側支循環的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2018年徐州市中心醫院神經內科收治的急性腦梗死患者160例，納入標準：（1）符合中國中西醫結合學會神經科專業委員會制定的《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》［4］中急性腦梗死的診斷標準，并經顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查確診；（2）首次發病，且發病時間＜3 d。排除標準：（1）接受溶栓治療者；（2）近1個月內接受抗血小板聚集、免疫抑制劑治療者；（3）合并嚴重心、肝、腎功能不全者；（4）合并凝血功能障礙者；（5）既往出現神經功能損傷者；（6）伴有出血性腦梗死、大面積腦栓塞或短暫性腦缺血發作者；（7）對本研究所用藥物過敏者；（8）不配合治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和研究組，每組80例。兩組患者性別、年齡、發病時間、合并癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經徐州市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規治療，包括控制血糖、降血壓、降血脂、糾正水電解質紊亂、抗凝、營養神經等；對照組患者給予奧扎格雷鈉（揚子江藥業集團有限責任公司生產，國藥準字H20045904）80 mg/次+0.9%氯化鈉溶液注射液250 ml靜脈滴注，2次/d。研究組患者在對照組基礎上給予葛根素注射液（南京正大天晴制藥有限公司生產，國藥準字H20000634）250 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者均持續治療2周。1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照《第六屆全國腦血管病學術會議紀要》擬定的腦梗死臨床療效判定標準［5］：患者病殘程度為0級，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分減少率≥90%為痊愈；患者病殘程度為1～3級，NIHSS評分減少率介于45%～89%為顯效；患者NIHSS評分減少率介于18%～44%為有效；患者NIHSS評分減少率＜18%為無效。NIHSS評分減少率=（治療前NIHSS評分-治療后NIHSS評分）/治療前NIHSS評分×100%。

1.3.2 日常生活活動能力及神經功能缺損程度 采用日常生活活動能力量表（Activities of Daily Living Scale，ADL）評價兩組患者治療前后日常生活活動能力，包括轉移、大便、吃飯、上樓、穿衣、洗澡等，評分越高表明患者日常生活活動能力越好［6］。采用NIHSS評價兩組患者治療前后神經功能缺損程度，包括上下肢運動、視野、感覺障礙、語言、凝視等11個項目，評分越高表明患者神經功能缺損程度越嚴重［7］。

1.3.3 血清炎性因子及血小板活化因子水平 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑16 cm），取血清，置于-80 ℃環境下保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清炎性因子〔包括白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）〕水平，試劑盒均購自上海基免實業有限公司，并嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用Attune NxT流式細胞儀檢測血清血小板活化因子〔包括α顆粒膜糖蛋白（CD62p）、溶酶體顆粒膜糖蛋白（CD63）、血小板-單核細胞聚集體（PMA）〕水平。

1.3.4 凝血功能指標 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用TSA800全自動凝血分析儀檢測凝血功能指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（FIB）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.5 病灶側支循環微血管分級 分別于治療前后采用SWI技術評價兩組患者病灶側支循環微血管分級，以無側支循環血管顯示為0級，僅部分梗死區域出現側支循環微血管為1級，側支循環微血管全部覆蓋梗死區域為2級。

1.3.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料（包括年齡、發病時間、ADL評分、NIHSS評分、IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α、CD62p、CD63、PMA、PT、APTT、FIB）以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料（包括性別、合并癥）采用χ2檢驗；等級資料（包括臨床療效、病灶側支循環微血管分級）采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 研究組患者痊愈27例，顯效36例，有效10例，無效7例；對照組患者痊愈18例，顯效29例，有效14例，無效19例。研究組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=6.613，P=0.010）。

2.2 ADL評分、NIHSS評分 兩組患者治療前ADL評分、NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，研究組患者治療后ADL評分升高，NIHSS評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清炎性因子水平 兩組患者治療前血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，研究組患者治療后血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療前后ADL評分、NIHSS評分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of ADL score and NIHSS score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

2.4 血清血小板活化因子水平 兩組患者治療前血清CD62p、CD63、PMA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，研究組患者治療后血清CD62p、CD63、PMA水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 凝血功能指標 兩組患者治療前PT、APTT、FIB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，研究組患者治療后PT、APTT延長，FIB降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 病灶側支循環微血管分級 兩組患者治療前病灶側支循環微血管分級比較，差異無統計學意義（u=0.305，P=0.581）；研究組患者治療后病灶側支循環微血管分級優于對照組，差異有統計學意義（u=7.906，P=0.018，見表6）。

表4 兩組患者治療前后血清血小板活化因子水平比較（x±s，%）Table 4 Comparison of serum levels of platelet activating factors between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后凝血功能指標比較（x±s）Table 5 Comparison of indicators of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

2.7 不良反應 兩組患者治療期間均未發生明顯不良反應。

3 討論

急性腦梗死發病較急，病情進展較快，預后較差，易遺留語言障礙、偏癱、半身不遂等后遺癥，嚴重影響患者身心健康及生活質量［8］。急性腦梗死的發病機制復雜，主要病理改變是腦部供血血管受損和微循環障礙導致腦組織缺血缺氧，從而使腦部發生不可逆損傷，出現一系列臨床癥狀［9］。

表6 兩組患者治療前后病灶側支循環微血管分級比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of microvascular classification of collateral circulation around nidus between the two groups before and after treatment

奧扎格雷是一種血栓烷合成酶抑制劑，具有抗血小板聚集、擴張血管、增加梗死部位血流量、改善腦部微循環、促進神經功能恢復等作用［10］。葛根素是從中藥葛根中提取的黃酮苷，是葛根的主要有效成分，具有較好的腦血管保護作用，可擴張腦動脈、增加側支循環血流量、改善缺血區腦供血，促進可逆性神經元的恢復，還可調節血液黏度、抗血小板聚集、防止血栓形成［11］。本研究結果顯示，研究組患者臨床療效優于對照組，且與對照組相比，研究組患者治療后ADL評分升高，NIHSS評分降低，提示奧扎格雷聯合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效確切，能有效改善患者神經功能，提高患者日常生活活動能力，其原因可能是奧扎格雷聯合葛根素可發揮協同作用而提高治療效果。

局部腦組織缺氧、缺血及血液供應障礙可激活小膠質細胞和外周白細胞，引起機體出現一系列炎性反應，進而加重腦組織及周圍神經元損傷。既往研究發現，hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子能夠促進血栓形成，其中hs-CRP是反映動脈粥樣硬化和急性炎性反應的重要指標［12-13］。本研究結果顯示，研究組患者治療后血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平低于對照組，提示奧扎格雷聯合葛根素能有效緩解急性腦梗死患者炎性反應，進而延緩病情發展。

腦血栓形成是導致急性腦梗死的重要原因，而血小板活化直接影響血栓形成，因此其在急性腦梗死發生發展中發揮著重要作用。CD62p可在活化血小板及血管內皮細胞表面直接表達而發揮作用，是反映血小板活化功能的重要指標［14］。CD63和PMA也是反映血小板活化程度的重要指標，其中CD63可在活化的血小板中表達，而PMA可介導血小板與內皮細胞及白細胞間的相互作用，進而促進血栓形成［15-16］。本研究結果顯示，兩組患者治療前血清CD62p、CD63、PMA及PT、APTT、FIB間無差異；研究組患者治療后血清CD62p、CD63、PMA水平及FIB低于對照組，PT、APTT長于對照組，表明奧扎格雷聯合葛根素能有效降低急性腦梗死患者血小板活化因子水平，增強血小板抑制作用，改善凝血功能，進而減少血栓形成。

在正常情況下，血管在動脈-毛細血管-靜脈之間相通而形成血管吻合，調節血流以使機體得到充分的血液供應，一旦發生血管腔狹窄、閉塞或血栓，則需重新建立血液循環，避免因缺血、缺氧而發生壞死，因此，病灶側支循環形成對病灶恢復具有重要意義。本研究結果顯示，兩組患者治療前病灶側支循環微血管分級間無統計學差異，研究組患者治療后病灶側支循環微血管分級優于對照組，表明奧扎格雷聯合葛根素能有效促進急性腦梗死患者病灶側支循環形成，進而加速患者恢復。

綜上所述，奧扎格雷聯合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效確切，能有效改善患者神經功能、日常生活活動能力及凝血功能，減輕炎性反應，降低血小板活化程度及血栓形成風險，促進病灶側支循環形成，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究為單中心研究且樣本量較小，存在一定選擇偏倚，后續仍需擴大樣本量、聯合多中心以進一步證實研究結果、結論。

本研究病例來源于第一作者現單位徐州市中心醫院，無利益沖突。