短療程小劑量抗凝治療胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性的價(jià)值分析

劉麗霞

（河南省焦作市婦幼保健院產(chǎn)科，河南 焦作 454000）

胎兒生長(zhǎng)受限作為圍生期常見(jiàn)并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)近幾年其患病率高達(dá)3%～7%，死亡率占圍產(chǎn)兒死亡總數(shù)的42%左右，不僅會(huì)影響新生兒預(yù)后，也會(huì)增加成年后神經(jīng)系統(tǒng)、心血管與代謝性疾病發(fā)病率[1]。現(xiàn)階段，對(duì)于胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性孕婦，多提倡抗凝、免疫抑制等療法，可提高胎盤(pán)血流灌注，增加胎盤(pán)血流量，改善新生兒預(yù)后，但尚缺乏規(guī)范治療方案[2]。本研究主要深入探究短療程小劑量抗凝治療胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年1月—2018年1月于我院收治的86例胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性孕婦為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各43例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)（第2版）》[3]及《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)（第2版）》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)婦科檢查、B超檢査確診為胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性，子宮形態(tài)大小位置正常，輸卵管通暢，黃體功能正常；②育齡期婦女，年齡≥20歲，無(wú)宮內(nèi)節(jié)育器，單胎妊娠，孕周28～34周；③男方精液檢查正常；④男女雙方染色體檢查正常；⑤對(duì)本研究知情且簽署同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴嚴(yán)重心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神疾患；②合并嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥，如胎盤(pán)早剝、前置胎盤(pán)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等者；③合并貧血、妊娠期重度高血壓、妊娠期腎病等嚴(yán)重內(nèi)科病者；④生殖系統(tǒng)感染者；⑤B超確診為胎兒畸形、死胎及合并羊水過(guò)少等妊娠并發(fā)癥者；⑥過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組予以常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括左側(cè)臥位、臥床靜休、低流量吸氧（bid，30 min/次）、營(yíng)養(yǎng)治療（持續(xù)10 d，靜滴5%、18-復(fù)方氨基酸250 mL，qd；靜滴10%葡萄糖注射液500 mL＋維生素C 2 g，qd；靜滴脂肪乳注射液250 mL，每間隔2 d進(jìn)行1次），并口服葉酸5 mg，tid，持續(xù)15 d。

1.4.2 觀察組按照心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody，ACA）、抗 β2-糖蛋白 1（抗 β2-GP-1）、血小板聚集試驗(yàn)（platelet aggregation test，PAGT）、P-選擇素（P-selectin，GMP-140）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）選擇合適抗凝方案，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定ACA、抗β2-GP-1、GMP-140、D-D水平，采用QX-200全血血小板聚集儀（購(gòu)自北京鑫骉騰達(dá)儀器設(shè)備有限公司）測(cè)定PAGT水平，并采用DIAGNOSTICA STAGO儀器（德國(guó)Dade Behring Marburg公司）測(cè)定APTT。在對(duì)照組治療前提下予以短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，主要包括以下三個(gè)方面：①低分子肝素（5000 U/d）。高凝狀態(tài)［APTT＜30 S和（或）D-D＞1.0 mg/L］者適用，終止妊娠前24 h，低分子肝素停用；②小劑量潑尼松（5 mg/d）。抗心磷脂抗體呈高滴定度者適用，一旦抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰維持1個(gè)月，則潑尼松停用；③低劑量阿司匹林（25 mg/d）。血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗體呈低滴定度[GMP-140＞20 μg/L和（或）PAGT＞78%]者適用，終止妊娠前7～10 d，阿司匹林停用。孕37周前，若存在終止妊娠指征，并確診為治療性早產(chǎn)，則于終止妊娠前24 h停藥，先兆早產(chǎn)者出現(xiàn)宮縮，陰道流血或流水等產(chǎn)兆需立即停藥，否則持續(xù)用藥至孕37周。

1.5 觀察指標(biāo)

①胎兒生長(zhǎng)情況及胎兒臍血流變化：采用彩色多普勒超聲檢測(cè)治療前后胎兒生長(zhǎng)情況，包括雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍，并分析收縮期峰值血流速度與舒張末期流速比值（systolic peak blood flow to end diastolic blood flow，S/D）、動(dòng)力參數(shù)（pulsatility index，PI）及阻力參數(shù)（resistance index，RI）變化；②血流變指標(biāo)及凝血功能指標(biāo) ：分別于治療前及治療結(jié)束后采集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，通過(guò)0.2 mL枸櫞酸鈉抗凝劑處理后以2500 r/min速度離心20 min，分離血漿，留取上清液。采用LG-PABER-1型血小板聚集凝血因子分析儀（購(gòu)自上海名元實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)患者APTT、D-D、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（ fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，APTT、D-D檢測(cè)方法如上，并應(yīng)用LBY-N68自動(dòng)清洗旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)（購(gòu)自上海瞰翔儀器設(shè)備有限公司）測(cè)定患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胎兒生長(zhǎng)情況及臍血流變化比較

治療后觀察組雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍大于治療前，且大于對(duì)照組，S/D、PI、RI值低于治療前，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后胎兒生長(zhǎng)情況及臍血流變化比較

2.2 兩組治療前后孕婦血流變指標(biāo)比較

治療后兩組全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組全血高切黏度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組孕婦治療前后血流變指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后孕婦凝血功能指標(biāo)比較

治療后兩組D-D、FIB水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，PT水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組APTT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后孕婦凝血功能指標(biāo)比較

3 討論

抗心磷脂抗體屬于自身抗體，以血小板及內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷心磷脂為靶抗原，基因突變或感染時(shí)會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)，目前，如何治療胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性的研究得到臨床廣泛重視。

本研究中，實(shí)施短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，根據(jù)患者ACA、抗β2-GP-1、PAGT、GMP-140、D-D及APTT水平選擇合適抗凝方案，其中高凝狀態(tài)患者予以低分子肝素治療，通過(guò)增加抗凝血酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善血液高凝狀態(tài)，促使血液黏稠度及血管阻力下降，從而增加胎盤(pán)血供，改善胎盤(pán)微循環(huán)，確保胎兒營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給充足，最終促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育；抗心磷脂抗體呈高滴定度患者予以小劑量潑尼松治療，能抑制血管收縮，緩解血管痙攣，預(yù)防血栓形成，從而更好地改善抗心磷脂抗體陽(yáng)性；血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗體呈低滴定度者予以低劑量阿司匹林治療，能有效改善血液高凝狀態(tài)，抑制前列腺素與血栓素A2合成，抗血小板聚集，并預(yù)防微血栓形成，維持血小板生存周期，改善抗心磷脂抗體陽(yáng)性[5-6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍明顯大于治療前及對(duì)照組治療后，且S/D、PI、RI值明顯低于治療前及對(duì)照組治療后，證實(shí)短療程小劑量抗凝治療胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性，能有效改善胎兒臍血流，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。

有報(bào)道稱胎兒生長(zhǎng)受限往往伴有血液流變學(xué)改變，紅細(xì)胞變形能力減退，全血黏度增高，聚集性增強(qiáng)，促使血液流動(dòng)性下降，血流阻力增加，導(dǎo)致胎盤(pán)血流量減少[7]。本研究中，實(shí)施短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，其中低分子肝素是臨床常用抗凝藥，結(jié)合人體抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），能激活其活性，促使凝血因子X(jué)a活性受抑，并能快速抑制體內(nèi)、體外血栓及動(dòng)靜脈血栓形成，改善血流動(dòng)力學(xué)，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合；而小劑量潑尼松和阿司匹林均能抑制凝血因子活性，預(yù)防血小板凝集，降低血液黏滯性，抑制血液黏度升高，從而實(shí)現(xiàn)抗凝作用，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后全血低切黏度、血漿粘度及紅細(xì)胞壓積及D-D、FIB水平明顯低于治療前及對(duì)照組治療后，PT水平顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，證實(shí)短療程小劑量抗凝治療能有效改善胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性孕婦凝血及血流變學(xué)特征，調(diào)節(jié)血液高凝狀態(tài)。但本研究樣本量偏小，隨訪時(shí)間較短，未統(tǒng)計(jì)患者遠(yuǎn)期受孕情況及生育情況，故今后需深入調(diào)查研究。

綜上，短療程小劑量抗凝治療胎兒生長(zhǎng)受限伴抗心磷脂抗體陽(yáng)性臨床療效頗佳，值得臨床積極推廣與應(yīng)用。