丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療重癥手足口病并病毒性腦炎患兒的療效

郭玥馨，張會(huì)春，耿香菊，呂楠

（1．鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院兒科，河南 洛陽(yáng) 471000；2. 河南省兒童醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450000）

手足口病作為幼兒時(shí)期高發(fā)的一種急性出疹性傳染疾病，主要以口腔、手足以及臀部出現(xiàn)皰疹為臨床表現(xiàn)，部分患兒還伴有發(fā)熱、精神萎靡等癥狀，在夏秋季尤為常見(jiàn)[1]。手足口病病情輕重不一，多數(shù)患兒病情較輕，經(jīng)綜合治療后可在1周左右痊愈，但部分患兒綜合治療的療效較差，病情加劇，還合并多種嚴(yán)重并發(fā)癥（以病毒性腦炎居多）[2]。有學(xué)者報(bào)道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量丙種球蛋白沖擊治療重癥手足口病合并病毒性腦炎可有效提高臨床效果[3]。我院于2012年3月—2017年1月對(duì)重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒進(jìn)行大劑量丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療，以探討該療法的效果及對(duì)患兒免疫系統(tǒng)及S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取2012年3月—2017年1月我院住院部納入的68例重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《手足口病診療指南》（2010年）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診；②依從性佳，能夠配合治療；③意識(shí)狀態(tài)可，可溝通；④對(duì)所用藥物和方法無(wú)禁忌癥；⑤患者家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心腦血管疾病者；②存在自身免疫性疾病者；③心、肝、腎等功能障礙者；④存在惡性腫瘤者；⑤中途退出研究者；⑥血液系統(tǒng)異常者；⑦合并神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。本研究擬采取的方法以及過(guò)程均經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批及同意。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，各34例。觀察組男19例，女15例；年齡3～13歲，平均年齡（6.22±2.06）歲；病程 1～ 7 d，平均病程（3.81±1.21）d；平均體溫（38.2±1.3）℃。對(duì)照組男18例，女16例；年齡3～12歲，平均年齡（6.18±2.05）歲；病程1～6 d，平均病程（3.79±1.20）d；平均體溫（38.3±1.2）℃。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持、抗病毒、抗感染、降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療方案。對(duì)照組患兒在此基礎(chǔ)上加用注射用重組人干擾素α-1b（北京三元基因藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S19990034）20 μg與0.9%氯化鈉注射液混合，靜滴，bid，連續(xù)用藥7 d。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S19994004），1 g/（kg·d），靜脈注射，連續(xù)用藥2 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①記錄并比較兩組臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間；②采集兩組患兒治療前后晨起空腹靜脈血，經(jīng)3500 r/min離心分離取上清液，并保存標(biāo)本待測(cè)。免疫系統(tǒng)檢測(cè)：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+。S100B和NSE檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法分別測(cè)定兩組患兒治療前后血清和腦脊液中S100B和NSE水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組體溫恢復(fù)正常時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)間及惡心嘔吐緩解時(shí)間均較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

2.2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.3 兩組治療前后血清S100B和NSE水平比較

治療前兩組血清S100B和NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清S100B和NSE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清S100B和NSE水平比較

2.4 兩組治療前后腦脊液S100B和NSE水平比較

治療前兩組腦脊液S100B和NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組腦脊液S100B和NSE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后腦脊液S100B和NSE水平比較

3 討論

目前，臨床治療重癥手足口病合并病毒性腦炎多給予對(duì)癥治療，且有學(xué)者報(bào)道，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予干擾素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白能明顯緩解患兒臨床癥狀，效果確切[5]。

干擾素屬于廣譜抗病毒制劑，不能直接將病毒殺傷或抑制，而是通過(guò)細(xì)胞表面受體作用，促進(jìn)細(xì)胞釋放抗病毒蛋白；還可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活力，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮積極作用，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力。丙種球蛋白由于含有正常健康人血中的多種特異性抗體，可直接將抗體輸注給受者，與體內(nèi)的病毒抗原充分結(jié)合，以達(dá)到殺傷病毒的作用，該法屬于一種被動(dòng)免疫療法[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組體溫恢復(fù)正常時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)間及惡心嘔吐緩解時(shí)間均顯著短于對(duì)照組。說(shuō)明二者聯(lián)用可較好的抑制疾病發(fā)展。多數(shù)臨床研究結(jié)果提示[7]，重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒通常處于混合性拮抗反應(yīng)狀態(tài)或者出現(xiàn)代償性抗炎性反應(yīng)，可使機(jī)體處于免疫紊亂狀態(tài)，惡化病情。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示二者聯(lián)合治療，可調(diào)節(jié)患兒的免疫系統(tǒng)。可能是大劑量丙種球蛋白沖擊治療能有效抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)，發(fā)揮較強(qiáng)的抗病毒功效，并能同腸道病毒抗體中和，提高中性粒細(xì)胞的吞噬以及殺傷病原體功能；同時(shí)該藥還可抑制單核-巨噬細(xì)胞的吞噬作用，減輕自身抗體介導(dǎo)的組織細(xì)胞損傷程度，繼而改善免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

S100B和NSE為臨床應(yīng)用較為廣泛的檢測(cè)指標(biāo)，其中S100B為酸性蛋白，主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和垂體前葉細(xì)胞，若機(jī)體腦部損傷，則進(jìn)入腦脊液中，含量迅速升高，但仍低于血清中的含量；NSE多分布于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)分泌細(xì)胞中，亦是檢測(cè)腦損傷的特異指標(biāo)，并能在糖酵解過(guò)程中發(fā)揮顯著作用[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清和腦脊液中S100B和NSE水平均低于對(duì)照組。提示二藥聯(lián)用可有效降低患兒血清和腦脊液中S100B和NSE水平。一方面可能是丙種球蛋白含有EV71中和抗體，能有效抑制病毒進(jìn)一步侵害機(jī)體，進(jìn)而最大程度降低損傷血管周?chē)⒛苡行Ь徑鈱?duì)機(jī)體腦組織的免疫刺激，同時(shí)提高血漿滲透壓，降低顱內(nèi)壓；另一方面干擾素在體內(nèi)可保持較高的血藥濃度，對(duì)病毒和宿主細(xì)胞結(jié)合造成影響，有效抑制病情惡化。

綜上所述，大劑量丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療重癥手足口病合并病毒性腦炎的效果確切，可促進(jìn)免疫系統(tǒng)恢復(fù)，降低腦脊液和血清中S100B、NSE水平，值得臨床應(yīng)用。