不同劑量丁苯酞對急性腦梗死患者脂肪因子、氧化應激及炎癥反應的影響

宋學云，鄭獻召，楊杰，魏麗紅

（焦作市人民醫院，河南 焦作 454002）

腦梗死（cerebral infarction，CI）是指由于局部腦組織血供突然減少或缺失，造成相應供血區腦組織缺血、缺氧而導致腦組織腫脹、壞死、功能障礙[1]。腦細胞缺血缺氧后發生一系列的病理生理變化，包括脂肪因子異常、氧化應激反應、炎癥反應等[2-3]。丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）是芹菜油中的化學成分之一，又稱芹菜甲素，屬簡單苯酞類，為油狀液體，有芹菜香味，是我國自主研究開發出的用于治療缺血性腦卒中的藥物[4]。目前，大量臨床研究證實[5-6]，NBP可減輕腦水腫，縮小腦缺血的梗死面積，抑制神經細胞凋亡，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量。炎癥反應、氧化應激反應、趨化素和脂聯素水平與急性腦梗死預后以及炎癥水平密切相關。對于NBP的劑量研究甚少，且隨著劑量不同所起的作用可能不同。本文以脂肪因子、氧化應激指標及炎癥反應指標水平為觀察指標，探討不同劑量丁苯酞治療急性腦梗死的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2015年4月—2016年7月我院收治的114例急性CI患者，納入標準為①符合CI的診斷標準[7]；②無腫瘤、血液、免疫系統疾病；③近期未接受手術；④對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準為①精神疾病或是正服用精神疾病藥物者；②嚴重肝腎及血液系統疾病者。按隨機數字表法將患者分為三組：高劑量組、低劑量組、對照組，各38例。三組臨床基本資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者給予活血化瘀、抑制血小板聚集、抗凝、降顱壓、防感染、降血壓、調脂等西醫基礎治療。在基礎治療上，低劑量組給予丁苯酞氯化鈉注射液（商品名：恩必普，石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字：H20100041）靜脈滴注，100 mL，bid；高劑量組給予丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注，200 mL，bid；三組治療周期為2周。

表1 三組基本資料比較

1.3 觀察指標

在治療前后，取患者空腹靜脈血，離心取上清液。采用免疫透射比濁法測定血清超敏C-反應蛋白（high sensitive C reaction protein，hs-CRP）水平；采取黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化醇（superoxide dismutase，SOD），采取硫代巴比妥比色法檢測丙二醇（malonaldehyde，MDA）；采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清基質金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）-9、 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-8、脂聯素和趨化素水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同劑量丁苯酞對炎性反應指標的影響

治療前，三組的TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，三組TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平均低于治療前，且低劑量組與高劑量組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，高劑量組TNF-α、MMP-9水平低于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組治療前后的炎性反應指標變化比較

2.2 不同劑量丁苯酞對氧化應激反應指標的影響

治療前，三組SOD、MDA水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后低劑量組與高劑量組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后高劑量組SOD水平高于低劑量組，MDA水平低于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組治療前后氧化應激反應指標變化比較

2.3 不同劑量丁苯酞對脂肪因子的影響

治療前，三組脂聯素、趨化素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，低劑量組與高劑量組脂聯素水平高于對照組，趨化素水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，高劑量組脂聯素水平高于低劑量組，趨化素水平低于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后的脂肪因子變化比較

3 討論

本文以脂肪因子、氧化應激指標及炎癥反應指標為切入點，探討丁苯酞對急性腦梗死患者的這些因子水平的影響。

hs-CRP作為非特異性急性時相反應蛋白，急性腦梗死患者的hs-CRP水平明顯高于正常健康體檢者，且患者梗死程度加重，hs-CRP水平進一步上升[8]。MMP-9是報道最多的與腦梗死相關的因子，有研究證實[9]，不穩定性斑塊內炎性細胞增多，促進大量基質金屬蛋白酶分泌，導致斑塊纖維帽中纖維膠原降解，纖維帽變薄，誘發動脈粥樣硬化斑塊不穩定性的形成，導致腦梗死。本研究結果顯示，治療后三組TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平顯著降低，且低劑量組與高劑量組顯著低于對照組，而高劑量組TNF-α、MMP-9水平顯著低于低劑量組，表明丁苯酞可改善急性腦梗死患者的炎癥反應嚴重程度，且高劑量的效果更佳。

急性CI患者體內有大量氧自由基形成，導致連鎖反應，從而誘導更激烈的氧化應激反應，造成更嚴重的損傷。SOD、MDA是氧化應激的經典性指標[10]。本文結果顯示，治療后三組SOD高于治療前，MDA低于治療前，且高劑量組SOD水平高于低劑量組與對照組，MDA水平低于低劑量組與對照組，表明急性CI患者中存在氧化應激反應，采用高劑量丁苯酞治療，可顯著減輕患者的氧化應激反應。

脂聯素是一種內源性生物活性多肽，主要由脂肪細胞分泌，屬于廣譜的抗炎因子。有研究表明[11]，脂聯素能抑制TNF-α、白介素等炎癥因子的促炎作用，有研究證實[12]，通過藥物干預后，急性腦梗死患者血清hs-CRP降低，脂聯素水平升高，神經功能缺損程度得到改善。趨化素能促進脂肪細胞分化及葡萄糖轉運，通過旁分泌途經作用于炎性細胞，參與體內炎癥-氧化應激反應。趨化素在炎癥與動脈粥樣硬化之間發揮重要的作用[13]。本文結果顯示，治療后，各組的趨化素水平均降低，脂聯素水平均升高，且隨著丁苯酞的劑量增加，趨化素水平更低，脂聯素水平更高，提示丁苯酞能抑制趨化素水平，促進脂聯素水平升高，從而調節脂肪因子異常。

綜上所述，急性腦梗死患者應用高劑量丁苯酞治療，可明顯減輕氧化應激反應，降低炎癥損傷程度，調節脂肪因子異常。