Graves病口服抗甲狀腺藥物減藥劑量方案治療效果比較

劉丹，石小霞，柳德學(xué)，2，鄭月月 ，李瑞閣 ，郭威

（1.南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽 473058；2.河南省桐柏縣中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽 472001；3.南陽理工學(xué)院，河南 南陽 473000）

Graves病（GD）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，近年來發(fā)病率逐漸攀升，口服抗甲狀腺藥物（ATD）是目前治療該疾病的有效方法[1]。丙硫氧嘧啶（PTU）為常用的ATD藥物[2]，在疾病的初治期有應(yīng)用規(guī)范，但在減藥期及維持期尚無規(guī)范方案。本研究通過前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，探討PTU治療GD減藥期劑量調(diào)整方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部研究對(duì)象為2000年1月—2012年5月在南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院、南陽市中心醫(yī)院及南陽理工學(xué)院3個(gè)研究中心初次確診的GD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）標(biāo)準(zhǔn)[2]；②患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成研究者；②合并糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、心肝腎等嚴(yán)重疾患者。項(xiàng)目獲南陽醫(yī)專倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（宛醫(yī)專：2012026）。研究對(duì)象共720例，女528例，男192例，年齡18～74歲，平均年齡（44.56±24.61）歲，病程0.1～2年。按照隨機(jī)配對(duì)原則（性別相同、年齡差小于5歲、病程差小于1年，每4例為1個(gè)配對(duì)單元）分配入A、B、C、D組，各180例。各組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 各組一般情況比較

1.2 研究方法

四組均口服PTU（上海朝暉，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021082）。治療期：每日5 mg/kg，分3次口服；減量期以臨床癥狀、體征緩解，促甲狀腺激素（TSH）正常，各組分別給予下述方案：A、B、C、D組每2周減量1次，每次減少1/6，1/8，1/10，1/12。出現(xiàn)TSH異常波動(dòng)，則給予相應(yīng)的PTU加量或減量。當(dāng)PTU減少至每日25 mg時(shí)，維持6月至TSH，T3、T4正常時(shí)停用。停藥后3月內(nèi)出現(xiàn)TSH高或低，給予相應(yīng)處理；TSH正常，為痊愈。治療結(jié)束3年為臨床觀察終止點(diǎn)，出現(xiàn)TSH升高，視為甲亢復(fù)發(fā)；出現(xiàn)TSH降低，視為發(fā)生甲狀腺功能減退。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組有效率、甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)率、甲狀腺功能減退發(fā)生率、療程及副作用。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：有效為臨床癥狀緩解，甲狀腺功能正常，臨床觀察終止點(diǎn)無甲亢復(fù)發(fā)，無甲狀腺功能減 退發(fā)生。

有效率=有效例數(shù)/各組樣本量×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效比較

四組有效率以LSD方法進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果為D＞C＞B＞A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 四組有效率比較

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)率比較

A、B、C、D四組甲亢復(fù)發(fā)率分別為32.78%、31.11%、28.33%及26.11%，整體均方205.6，F(xiàn)值2.7，四組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16）。見表3。

表3 四組甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)率比較

2.3 甲狀腺功能減退復(fù)發(fā)率

四組甲減發(fā)生率組間兩兩比較結(jié)果為D＜C＜B＜A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 四組甲狀腺功能減退發(fā)生率比較

2.4 各組療程比較

四組療程兩兩比較，結(jié)果A＞B＞C＞D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜00.05）。見表5。

表5 四組療程比較

2.5 副作用比較

四組均有副作用發(fā)生，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、肝功能損傷及胃腸道反應(yīng)。A、B、C、D各組發(fā)生率分別為20.56%、20.00%、18.33%及17.78%，均方5.3，χ2值0.8，各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。見表6。

表6 四組副作用發(fā)生率比較

3 討論

G D為臨床常見病，目前治療方法主要有外科手術(shù)治療、I131治療以及口服抗甲狀腺藥物（ATD）治療[3]。ATD治療安全性較高，不會(huì)造成永久性甲減，相對(duì)于I131、手術(shù)治療過程中對(duì)甲狀腺濾泡破壞的不可修復(fù)特性，ATD治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)以口服PTU或甲硫氧嘧啶[3-5]為主要治療方法。

在藥物治療的初期，目前治療方案較為統(tǒng)一[6]。但對(duì)于甲亢治療減藥期及維持期，多長(zhǎng)時(shí)間減少用藥量，每次減多少合理，持續(xù)減少藥量會(huì)出現(xiàn)什么問題，臨床尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究對(duì)GD患者進(jìn)行了前瞻性、多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究，從有效率、復(fù)發(fā)率、甲減及副作用發(fā)生率及療程等方面，研究ATD藥物治療減量期劑量，研究方法及內(nèi)容創(chuàng)新，國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。

通過比較減量期減藥劑量多種治療方案，結(jié)果顯示D組有效率高于其他三組，復(fù)發(fā)率與A、C、B三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，使用D組每次減量1/12的治療方案，臨床治療效果最好。在甲亢治療過程中部分患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減低。治療早期，甲狀腺功能減低發(fā)生時(shí)提示要及時(shí)減藥。該研究中D組的甲減發(fā)生率為8.8%，低于A、C、B三組。此外，ATD治療時(shí)引起的副作用主要有粒細(xì)胞減少和肝功能損害。ATD引起的粒細(xì)胞缺乏常起病突然，即使規(guī)律的檢測(cè)血白細(xì)胞水平也不能保證及時(shí)發(fā)現(xiàn)，而嚴(yán)重的肝功能損害甚至可造成患者死亡，應(yīng)給予足夠的重視，并密切關(guān)注患者用藥后的臨床表現(xiàn)，若出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、空腔潰瘍時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢查白細(xì)胞水平。臨床治療過程中，部分患者TSH出現(xiàn)異常波動(dòng)，需給予相應(yīng)的PTU加量或減量。因此，每次減量1/12的方案，臨床治療效果較好，甲狀腺功能減退及副作用發(fā)生率較低，療程均值為369.9天，明顯低于臨床常用方案的2～3年。

綜上所述，PTU每2周減量1次，每次減量1/12最合理。