Graves病藥物治療維持期不同周期方案療效研究

王崇欣，石小霞，柳德學，鄭月月，劉丹

（南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院內分泌科，河南 南陽 473058）

甲狀腺功能亢進癥為常見內分泌疾病，近年統計中國患者已超過1600萬，主要為Graves病（GD）[1]。口服抗甲狀腺藥物（ATD）是目前治療該疾病的有效方法[2]，但維持期用藥尚無成熟方案。持續減少用藥量及時間，是否會引起復發率增加、甲狀腺功能減退癥等問題仍缺乏有力的循證醫學證據。因此，本研究通過前瞻性、隨機對照研究，對口服丙硫氧嘧啶（PTU）治療GD過程中，維持周期方案進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年8月—2015年8月我院收治的GD患者480例為研究對象，其中女304例，男176例，年齡17～74歲，平均年齡（44.1±13.5）歲，病程0.2～2.2年。研究獲倫理委員會批準（宛醫專2012026）。研究對象按隨機配對原則（性別相同，年齡差小于3歲，病程差小于3月，病情相似）分配至A、B、C、D組，各120例。各組性別構成、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 各組一般情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 研究標準納入標準：①符合美國甲狀腺學會2011年GD標準[3]；②年齡17～74歲；③患者簽署知情同意書。排除標準：①未完成調查和檢測者；②合并其他器官嚴重疾病影響功能者。

1.2.2 治療方法口服藥物選擇標準方案為PTU（上海朝暉，國藥準字：H31021082）加普奈洛爾（亞邦制藥，國藥準字：H32020133）。方案分治療期、減量期及維持期。各組普奈洛爾使用方法相同，但PTU用法不同。治療期標準PTU劑量為成人（體質量60 kg）100 mg，tid，至臨床癥狀緩解，甲狀腺功能正常時，開始減量期方案，期間每月復查一次甲狀腺功能，并根據甲狀腺功能異常情況，調整PTU劑量；減量期方案為：每次減少1/12標準治療量PTU，每2周減量1次，至PTU劑量調整至每日25 mg時，進入維持治療期，期間每2周復查一次甲狀腺功能，并根據甲狀腺功能異常情況，調整PTU劑量。維持治療期PTU應用方案不同：PTU劑量25 mg，qd，A、B、C、D組維持時間分別為1月、3月、6月、1年；檢驗血清TSH，T3、T4指標正常、TSAb陰性時即可停藥。在停藥后1月、3月、1年、3年，分別復查TSH，T3、T4各1次。停藥3月內若出現TSH高或低于正常，給予相應處理；TSH正常，即為痊愈。停藥3月至3年間，出現TSH升高，視為甲亢復發；出現TSH降低，視為發生甲狀腺功能減退，均給予相應的處理。治療結束3年為臨床終止點。治療期間定期檢查血常規、肝功能、甲狀腺功能。出現白細胞減少及谷丙轉氨酶異常，則給予相應處理。將維持治療期結束至3月后，因TSH異常波動，需給予相應處理的病例，歸類為維持治療變異，計算每組維持 變異率。

1.3 觀察指標

痊愈率、甲亢復發率、甲減發生率、維持變異率及副作用（包括白細胞、肝功能異常及其他）發生率。

1.4 統計學分析

2 結果

34例觀察對象因失訪、改變治療方案等原因，資料予以剔除。共446例觀察對象完成研究。各觀察指標整體組間檢驗P值分別為痊愈率0.02、甲亢復發率0.04、治療變異率0.02，均小于0.05，表明維持周期對治療效果有顯著影響，且結果不同。各組間甲減發生率、副作用發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1 各組治愈率比較

B、C、D組痊愈率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B、C、D三組痊愈率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組痊愈率比較

2.2 各組甲亢復發率比較

B、C、D組甲亢復發率均低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B、C、D組甲亢復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。患者病情選擇適宜的治療藥物，如何確定療程與停藥時機、減少藥物不良反應、規避甲亢復發等，仍為目前臨床需迫切解決的難題。

表3 各組甲亢復發率比較

本研究比較維持期藥物持續不同時間方案，結果顯示，每天口服PTU，持續時間為3月、6月及1年的方案較1月的方案痊愈率高，提示維持期需要較長的服藥時間。較長的藥物維持期，是否會增加甲狀腺功能減退的發生？本研究中四組甲減發生率比較差異無統計學意義。較長時間的維持治療，3月、6月及1年的維持方案較1月的方案GD復發率明顯降低，但服藥時間過長及過短，均可導致甲狀腺功能異常波動。B、C組變異率小于A、D組，差異有統計學意義，說明維持期為3月、6月對治療的平穩過度更佳有利。各組副作用發生率比較無明顯差異，提示維持期發生副作用可能與劑量及療程無直接關系。

綜上所述，PTU治療GD療程中維持期每天口服PTU 25 mg，持續3個月或6個月為較合理方案。

2.3 各組變異率比較

B、C組變異率小于A、D組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 各組變異率比較

3 討論

甲狀腺功能亢進癥主要是由于甲狀腺本身發生了病 變，引發甲狀腺毒癥。目前治療甲狀腺功能亢進癥的主要方法有核素131碘治療、手術、口服ATD等，各有優缺點[4-6]。ATD因不引發甲狀腺功能的永久性減退等優勢，成為治療GD的首選方案。但怎樣結合