重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合左旋多巴治療帕金森的臨床研究

籍煬飛，田田，王丹，劉艷茹，張博愛，盧宏

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河南鄭州 450001）

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人，常伴有嗅覺減退、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量[1]。該病的病機(jī)主要為大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元退行性病變，抑制多巴胺合成，因此增加腦內(nèi)多巴胺含量是治療該病的關(guān)鍵[2]。左旋多巴可在脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化成多巴胺，增加腦內(nèi)多巴胺含量，進(jìn)而減輕患者癥狀，但該藥長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多，引起癥狀波動(dòng)，降低患者的治療效果[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是由法拉第電磁感應(yīng)原理發(fā)展而來的一種無創(chuàng)的神經(jīng)功能調(diào)節(jié)技術(shù)，已廣泛應(yīng)用在帕金森、腦卒中等治療實(shí)踐中，具有無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單及安全可靠等優(yōu)點(diǎn)[4]。為了進(jìn)一步改善帕金森患者的臨床治療效果，本研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合左旋多巴治療帕金森，探究該方案對(duì)患者的治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月—2019年1月我院收治的早期帕金森患者176例，按治療方式的不同分為對(duì)照組和治療組，各88例，其中對(duì)照組男46例，女42例；年齡58～79歲，平均年齡（64.72±8.29）歲；病程1～8年，平均病程（4.65±1.82）年；Hoehn-Yahr分級(jí)Ⅰ級(jí)41例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)15例。治療組男49例，女39例；年齡56～80歲，平均年齡（63.94±7.80）歲；病程2～7年，平均病程（4.39±1.76）年；Hoehn-Yahr分級(jí)Ⅰ級(jí)40例，Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)審核，患者或家屬已簽署相關(guān)知情協(xié)議書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合帕金森相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡55～80歲；患者的視力、聽力及精神狀態(tài)足以完成相關(guān)的精神評(píng)分測(cè)試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患其他引發(fā)癡呆的疾病，如亨廷頓病、阿爾茨海默病等；合并嚴(yán)重心、肝、腎、免疫缺陷、造血系統(tǒng)及腦血管疾病者；意識(shí)不清者；對(duì)本研究藥物過敏者；安裝有心臟起搏器等內(nèi)置物者；既往患有癲癇病史者。

1.2 方法

對(duì)照組予以左旋多巴片（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021055，規(guī)格：0.25 g*100片）治療，初始劑量250 mg，tid，po，隨患者病情及耐受程度，每周增加藥物劑量100～750 mg，最多不超過6 g，分成4～6次服用，治療12周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用rTMS治療儀(由英國(guó)magstim公司生產(chǎn))治療，患者取仰臥位，頭位放置耳塞，將8字線圈與經(jīng)顱磁刺激器連接，然后將刺激線圈中心垂直置于刺激靶點(diǎn)正上方。定位靶點(diǎn)為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)手區(qū)，在顱骨表面初步標(biāo)示，測(cè)定靜態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值，刺激雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)皮質(zhì)，qd，共治療10 d。治療過程中采用刺激強(qiáng)度為80%靜態(tài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，刺激頻率為5 Hz，20脈沖/序列，間隔4 s，40個(gè)序列/d，雙側(cè)共1600脈沖。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療后判定兩組患者的臨床療效[6]，療效評(píng)估通過改良Webster癥狀評(píng)分量表，其中顯效：Webster減分率超過50%；好轉(zhuǎn)：Webster減分率20%～50%；無效：Webster減分率低于20%。

臨床總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.4 癥狀評(píng)分

采用帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度，包含思維障礙、抑郁、智力損害、主動(dòng)性、言語等17項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，每項(xiàng)0～5分，分?jǐn)?shù)越高提示患者病情越嚴(yán)重。采用PD睡眠量表(PDSS)評(píng)估患者的睡眠情況，共15項(xiàng)，每項(xiàng)0～10分，分?jǐn)?shù)越低提示患者睡眠障礙越嚴(yán)重。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估兩組抑郁癥狀，HAMD評(píng)分超過24分為嚴(yán)重抑郁，HAMD評(píng)分17～23分為輕-中度抑郁，HAMD評(píng)分7～16分為可能抑郁，HAMD評(píng)分低于7分為無抑郁癥狀，即分?jǐn)?shù)越高，抑郁癥狀越嚴(yán)重。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能，MoCA最高分為30分，高于26分提示認(rèn)知功能正常，15～25分提示為帕金森病，低于15分提示出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。采用精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估患者的精神狀態(tài)，最高得分為30分，超過21分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，低于9分為重度癡呆。

1.5 觀察指標(biāo)

采集兩組患者治療前后靜脈血5 mL，3000 r/min離心分離后，取上清液，按照ELISA試劑盒說明書（試劑盒購自美國(guó)貝克曼庫爾特公司）測(cè)定腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-β、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量。采用ML2001型腦電超慢漲落分析儀(由北京同仁光電技術(shù)公司生產(chǎn))于治療前半小時(shí)及治療完成后半小時(shí)測(cè)定腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過 SPSS 22.0（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 臨床癥狀評(píng)分

治療前兩組UPDRS、PDSS、HAMD、MoCA、MMSE癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后UPDRS及HAMD評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，PDSS、MoCA、MMSE評(píng)分高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀評(píng)分比較

2.3 炎癥因子

治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子比較

2.4 氧化應(yīng)激

治療前兩組SOD、MDA、GSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MDA水平低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，SOD、GSH水平高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激因子比較

2.5 神經(jīng)遞質(zhì)

治療前兩組5-HT、NE、DA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組5-HT、NE、DA水平高于對(duì)照組，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組神經(jīng)遞質(zhì)比較

3 討論

左旋多巴屬于多巴胺前體，可透過血腦屏障在大腦中生成更多的多巴胺，可改善帕金森患者的病情，但長(zhǎng)期療效并不理想[7]。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，rTMS在不增加患者不良反應(yīng)的情況下，能改善帕金森的臨床療效[8]。本研究在左旋多巴治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療帕金森，結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，提示rTMS聯(lián)合左旋多巴治療帕金森較左旋多巴單獨(dú)治療的臨床療效更加顯著。另外，治療后兩組UPDRS及HAMD評(píng)分均顯著減少，PDSS、MoCA、MMSE癥狀評(píng)分顯著增加，且治療組UPDRS、HAMD、PDSS、MoCA、MMSE評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示rTMS聯(lián)合左旋多巴可顯著改善帕金森患者的病情及精神狀態(tài)，提高睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能，緩解抑郁癥狀。分析原因可能是：①rTMS對(duì)皮質(zhì)興奮性、神經(jīng)環(huán)路及大腦局部血流產(chǎn)生一定影響；②rTMS可對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)起到一定調(diào)節(jié)作用；③rTMS對(duì)神經(jīng)保護(hù)具有促進(jìn)作用，及可影響神經(jīng)可塑性[4]；④rTMS能產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，改變區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)及興奮性，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，減輕心理障礙，進(jìn)而緩解焦慮抑郁狀態(tài)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞因子有關(guān)，如RANTES、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子在帕金森患者中呈高表達(dá)水平，且表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性[9]。HARMS等[10]研究發(fā)現(xiàn)TNF在黑質(zhì)DA能神經(jīng)元退行性變過程中起著重要的調(diào)控作用，lenti-DN-TNF可有效減緩帕金森大鼠模型黑DA能神經(jīng)元損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平顯著低于治療前，且治療組顯著低于對(duì)照組。提示左旋多巴聯(lián)合rTMS治療可有效降低帕金森患者的炎癥因子水平，減輕神經(jīng)元的損傷。分析原因可能是①rTMS促進(jìn)局部腦代謝及腦血流；②rTMS能修復(fù)患者受損的神經(jīng)元，抑制DA能神經(jīng)元損傷及凋亡，進(jìn)而降低炎癥因子水平。

趙振華等[11]通過檢測(cè)不同Hoehn-Yahr分級(jí)的帕金森患者的氧化應(yīng)激水平發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的氧化應(yīng)激相關(guān)因子與正常人比較有顯著性差異，且與患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組MDA水平顯著低于對(duì)照組，SOD、GSH水平顯著高于治療組。提示rTMS聯(lián)合左旋多巴可有效改善帕金森患者的氧化應(yīng)激相關(guān)因子水平，控制病情的發(fā)展。分析原因可能與二者聯(lián)合治療對(duì)患者臨床癥狀及炎性因子水平的改善作用有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步研究。

本研究相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)果顯示，治療后治療組5-HT、NE、DA水平顯著高于對(duì)照組。提示rTMS聯(lián)合左旋多巴可有效改善帕金森患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。分析原因可能是本研究刺激部位為DLPFC區(qū)，與DA及5-HT能神經(jīng)元位置較為接近，另外可由遠(yuǎn)隔效應(yīng)影響NE能神經(jīng)元功能，采用高頻刺激興奮局部皮質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)局部腦血流及代謝作用，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成，從而提高腦內(nèi)5-HT、NE及DA水平。

綜上所述，rTMS聯(lián)合左旋多巴可有效提升帕金森患者的臨床療效及相關(guān)臨床癥狀評(píng)分，降低炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激因子及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平，具有臨床推廣意義。