宣白承氣湯聯合西醫常規治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期系統評價

牛逸群 王玨云 李得民 劉迪 張洪春

摘要：目的? 系統評價宣白承氣湯聯合西醫常規治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的臨床療效及安全性。方法? 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、PubMed，納入宣白承氣湯及其加減聯合西醫常規治療與單純西醫常規治療比較治療AECOPD的隨機對照試驗，采用Cochrane系統評價手冊進行文獻質量評價和數據提取，采用RevMan5.3對臨床療效指標進行Meta分析。結果? 納入文獻12篇，Meta分析結果顯示：試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.83，95%CI（3.09，7.54），P<0.000 01];試驗組較對照組可顯著降低中性粒細胞百分比、C反應蛋白等炎性指標和動脈血二氧化碳分壓，顯著提高第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比、用力肺活量占預計值的百分比、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量等肺功能指標和動脈血pH值、動脈血氧分壓，差異均有統計學意義。納入文獻均未報道嚴重不良反應。結論? 宣白承氣湯聯合西醫常規加減治療AECOPD療效顯著，但由于納入文獻量和樣本量較少，研究質量較低，其臨床療效與安全性仍需高質量的多中心、大樣本、隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：宣白承氣湯;慢性阻塞性肺疾病急性加重期;隨機對照試驗;Meta分析

中圖分類號：R2-05;R259.63??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）10-0085-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.019????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Objective To review the efficacy and safety of Xuanbai Chengqi Decoction combined with western medicine for the treatment of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） systematically. Methods Randomized controlled trials of modified Xuanbai Chengqi Decoction combined with Western medicine routine treatment and Western medicine in the treatment of AECOPD were retrieved from CBM， CNKI， VIP， Wanfang Data and Pubmed databases. The Cochrane Handbook for Systematic Reviews was used for literature quality evaluation and data extraction， and RevMan5.3 was used for meta-analysis on clinical efficacy indicators. Results Totally twelve articles were included. The total effective rate of the treatment group was higher than that in the control group， with statistical significance [OR=4.83， 95% CI （3.09， 7.54）， P<0.000 01]; Compared with the control group， the treatment group significantly reduced the percentage of neutrophils， inflammatory markers such as C-reactive protein and arterial blood carbon dioxide partial pressure， and significantly increased the percentage of ?forced expiratory volume in the first second （FEV1）， forced vital capacity （FVC） as a percentage of predicted value， FEV1/FVC， arterial blood pH value， and arterial oxygen partial pressure， with statistical significance. No serious adverse reactions were reported in the literature. Conclusion Modified Xuanbai Chengqi Decoction combined with western medicine in the treatment of AECOPD has significant efficacy. However， due to the small amount of literature and small sample size， the quality of the study is low， and its clinical efficacy and safety still require high-quality multi-center， large-sample， and randomized trials to further verify.

Keywords： Xuanbai Chengqi Decoction; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; randomized controlled trials; Meta-analysis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球無法治愈的主要健康負擔[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是急癥住院最常見的原因之一[2]。目前西醫對于AECOPD的常規治療以止咳抗感染、化痰止痙、低濃度氧療等為主。宣白承氣湯來源于《溫病條辨》“陽明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”[3]，故宣白承氣湯是用以治療溫邪外感后腑氣不通，邪熱煉液成痰，痰熱交加，壅塞肺氣，肺失肅降，腑實愈甚，喘促不寧的方劑。AECOPD患者多以咳嗽、氣短或喘息加重、痰量增多呈膿性或黏液膿性、發熱為主，同時伴有便秘，與宣白承氣湯所治之痰熱腑實證相符。本研究對宣白承氣湯加減聯合西醫常規治療AECOPD的隨機對照試驗（RCT）文獻進行Meta分析，為宣白承氣湯加減治療AECOPD提供循證醫學證據。

1? 資料與方法

1.1? 數據來源

中文文獻檢索數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網），檢索式：（慢阻肺OR慢性阻塞性肺病OR慢性阻塞性肺疾病OR COPD OR 慢阻肺急性加重OR慢性阻塞性肺病急性加重 OR 慢性阻塞性肺疾病急性加重OR AECOPD）AND（宣白承氣）AND（隨機對照試驗OR隨機OR對照OR試驗）。外文文獻檢索數據庫為Pubmed，檢索式：（Chronic obstructive pulmonary disease OR Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease OR AECOPD ）AND（Xuanbai Chengqi Decoction）AND（Random controlled trials OR random OR control OR trials）。

各檢索詞均采用單獨或結合的方式進行檢索，手工檢索相關文獻，追查已納入文獻/證據的參考文獻，檢索起止日期為建庫至2019年1月1日。文獻發表類型不限，語種限定為中英文。

1.2? 納入標準

①研究類型為RCT;②研究對象為經臨床癥狀、體征、肺功能、實驗室檢查明確診斷的AECOPD;③干預措施為試驗組接受宣白承氣湯加減聯合西醫常規治療，對照組接受西醫常規治療。④主要結局指標為療效、中醫癥狀評分、肺功能等，次要結局指標為動脈血氣分析及炎癥指標等。

1.3? 排除標準

①非RCT，如個案報道、基礎實驗、綜述等;②未進行宣白承氣湯干預;③非急性加重期的COPD;④非宣白承氣湯的相關療效觀察;⑤未完成規定治療療程;⑥無結局指標。

1.4? 數據篩選與資料提取

由2名評價人員分別獨立根據納入、排除標準篩選合格的試驗，并按照自行設計的資料提取表格進行資料提取，另1名評價人員對研究選擇和提取的資料進行核對，并對在研究選擇和資料提取過程中的不確定因素進行討論。提取的資料主要包括方法學要素、隨機分組的病例數、人口學特征、干預和對照方案、療程、結局和不良事件等。

1.5? 文獻質量評價

RCT的方法學質量評價采用Cochrane協作網推薦的評價標準“偏倚風險”[4]。評價內容包括隨機分組方法、分配隱藏、盲法、退出失訪例數及原因，對前3個要素的評價分為0、1、2分。納入的RCT根據方法學質量評價分為“高偏倚風險（H）”“偏倚風險不確定（U）”和“低偏倚風險（L）”。此外，根據對象的納入標準、排除標準、診斷標準、樣本含量估計、組間可比性和結局指標的選擇等進行評估。

1.6? 數據分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3分析軟件進行Meta分析。當試驗組間存在顯著異質性（P<0.05）時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行資料合并。

2? 結果

2.1? 納入文獻基本情況

初檢獲得文獻575篇。通過閱讀文獻標題、摘要及全文，剔除非臨床試驗、非對照試驗、個案報道及專家經驗等文獻，并排除重復發表文獻、對照設置不合理、未說明對照措施及無法提取資料的文獻，最終納入12篇文獻（12項RCT）。詳見圖1。

2.2? 納入文獻基本特征

共納入12篇文獻[5-16]，涉及12項RCT研究，合計865例AECOPD受試者;僅1項[11]提出退出及失訪記錄;5項[6-7，9-11]提及不良反應結局指標，無嚴重不良反應;全部試驗均在國內完成。報告所用的終點指標主要包括肺功能[第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%）、用力肺活量占預計值的百分比（FVC%）、FEV1/FVC]、動脈血氣分析[pH值、血氧

分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）]、炎性指標[白細胞總數（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）、C反應蛋白（CRP）]、臨床癥狀積分及臨床療效等。納入文獻特征見表1。

2.3? 納入文獻質量評價

12項研究中，5項[8-11，15]提及采用隨機數字/隨機卡片分配方法，其余研究僅在文中提及“隨機分組”字樣，但未交待具體做法。1項研究[15]提及使用信封進行隨機分配隱藏，并使用雙盲;1項研究報告[11]明確提出無退出或失訪;所有文獻均未進行意向性治療（ITT）分析。

根據國際質量評價標準，1項研究[15]屬于“低偏倚風險”，其余11項研究均屬于“高偏倚風險”，方法學質量較差。納入的12項研究方法學質量見表2、圖2。

2.4? Meta分析結果

2.4.1? 綜合療效評價

本次研究采取二分變量即總有效率和無效率采集數據評價臨床療效。共納入病例865例，其中試驗組434例，對照組431例，陽性結果分別為407例和327例，見圖3。異質性檢驗P=0.93，I2=0%，納入文獻無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果，合并效應量OR=4.83，95%CI（3.09，7.54），合并效應量的檢驗，Z=6.91，P<0.000 01。結果表明，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.000 01）。

2.4.2? 結局指標評價

所有納入RCT均以肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）、炎性指標（WBC、N%、CRP）、血氣分析（pH值、PaO2、PaCO2）、臨床癥狀積分等作為結局指標評價標準。其中臨床癥狀積分雖均以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[19]為基準進行積分分析，但沒有進行分值項統一，無法進行合并評價。其中有6篇文獻[5，8，10-11，13，15]提及肺功能（FEV1%、FEV1/FVC），2篇文獻[5，11]提及肺功能（FVC%），2篇文獻[8，15]提及炎性指標（WBC、N%、CRP），3篇文獻[8-9，14]提及pH值，7篇文獻[8-12，14，16]提及PaO2，6篇文獻[8-10，12，14，16]提及PaCO2治療前后的具體數值，對其進行合并分析，認為治療前基線均衡性較好。以上結果表明可進一步計算治療后肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）、炎性指標（WBC、N%、CRP）、動脈血氣分析（pH值、PaO2、PaCO2）水平的MD。上述指標組間差值的加權合并結果詳見圖4～圖12。

FEV1%治療后MD=4.06，95%CI（2.57，5.54），P<0.000 01;FEV1/FVC治療后MD=2.41，95%CI（1.27，3.54），P<0.000 01;FVC%治療后MD=5.49，95%CI（0.90，10.09），P=0.020;pH值治療后MD=0.04，95%CI（0.01，0.07），P=0.020;PaO2治療后MD=6.96，95%CI（3.68，10.24），P<0.000 1;PaCO2治療后MD=-10.39，95%CI（-16.27，-4.51），P=0.000 5;CRP治療后MD=-13.36，95%CI（-14.71，-12.02），P<0.000 01;N%治療后MD=-6.72，95%CI（-9.87，-3.57），P<0.000 01;WBC治療后MD=-2.56，95%CI（-5.35，0.22），P=0.070。研究表明，試驗組較對照組可顯著降低炎性指標N%、CRP和PaCO2，可顯著提高肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）和動脈血pH值、PaO2，差異有統計學意義。

2.4.3? 不良反應分析

納入文獻共有5篇[6-7，9-11]對不良反應進行報道，其中4項試驗[6-7，9-10]中試驗組與對照組均未見肝腎功損害及其他不良反應，僅1項試驗[11]中對照組出現2例腹脹、惡心，仍可耐受，均未停止用藥。

3? 討論

宣白承氣湯原方組成為生石膏、生大黃、杏仁粉、瓜蔞皮，有宣肺除痰、清泄肺熱、清肺潤燥、通降腑氣之功。現代藥理研究表明，石膏具有解熱、抗炎、解痙等作用[20];大黃具有抗感染、抗炎、免疫抑制及改善微循環和血液流變學的功能[20];苦杏仁具有祛痰止咳、抗炎、解痙、促進肺泡表面活性物質的合成等功效[20];瓜蔞皮有抑菌、抗炎、祛痰等作用[21]。臨床使用宣白承氣湯肺腸同治法對于肺系諸多疾病，如重癥肺炎[22]、感染后咳嗽[23]、慢性支氣管炎急性發作期[24]、急性呼吸窘迫綜合征[25]等均有較好療效。

本研究針對宣白承氣湯加減聯合西醫常規治療AECOPD的相關文獻進行了閱讀、篩選，最終納入12篇RCT，進行定量合成分析，最終Meta分析結果顯示：所有試驗組的合并OR值均大于1，具有臨床意義，95%CI均不包含1，具有統計學意義。提示試驗組較對照組可顯著降低N%、CRP等炎性指標和動脈血氣分析中PaCO2，可顯著提高FEV1%、FVC%、FEV1/FVC等肺功能結果和動脈血氣分析中pH值、PaO2，差異均有統計學意義;在安全性方面，未見嚴重不良反應的報告。

本研究提示，宣白承氣湯加減與西藥聯合在治療AECOPD上較單純西藥治療存在優勢，但由于納入研究的RCT方法學質量較差，尚不能確定此結論的得出是否與發表偏倚相關。本研究所納入的RCT在對隨機分配方案的產生、隨機隱藏、盲法、樣本含量估計等的描述十分有限，一部分RCT僅在隨機分配方案處提及“隨機分組”，很少對方案做具體的介紹。雖有個別研究提及使用盲法，但也未對其具體的方法進行描述。此外，文獻還存在一定程度的發表偏倚，且Meta分析是系統評價的一種，其自身局限性也決定了其不能完全替代高質量RCT。

綜上所述，現有臨床研究證據表明，宣白承氣湯加減治療AECOPD有較好療效，但本文納入研究的數量和樣本量均較小，且研究質量較低，其臨床療效與安全性仍需進一步開展高質量的多中心、大樣本RCT來驗證，本課題組將進一步探究AECOPD中西醫聯合治療的效果和機制。

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（收稿日期：2019-02-17）

（修回日期：2019-05-05;編輯：季巍巍）