基于“脾為之衛(wèi)”理論探討骨質(zhì)疏松癥與腸道免疫相關(guān)性

李盛華 劉一飛 謝興文 周明旺 鄧昶 胡星榮 陳彥同

摘要：骨質(zhì)疏松癥是一種多病因所致漸進(jìn)性代謝疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥主因本氣虧虛，邪氣內(nèi)生，致病理產(chǎn)物積聚，屬本虛標(biāo)實(shí)證。本文基于“脾為之衛(wèi)”理論分析骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)，闡述腸黏膜免疫與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性，從而在脾主衛(wèi)外理論的指導(dǎo)下為更好運(yùn)用中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥提供理論依據(jù)，發(fā)揮中醫(yī)藥在臨床治療中的優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：脾為之衛(wèi);腸道免疫;骨質(zhì)疏松癥

中圖分類號(hào)：R274.915.5??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）10-0007-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.003????? 開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Osteoporosis is a progressive metabolic disease caused by multiple etiologies. TCM believes that the main cause of this disease is the deficiency of qi， the endogenous pathogens， and the accumulation of pathological products， belonging to syndrome of asthenia in origin and asthenia in superficiality. In this article， the etiology and pathogenesis of osteoporosis was analyzed based on the theory of “the spleen for defend”， and the correlation between intestinal mucosal immunity and osteoporosis was described， with the purpose to provide a theoretical basis for better application of TCM treatment for osteoporosis under the guidance of “the spleen for defend” and give full play to the advantages of TCM in clinical treatment.

Keywords： the spleen for defend; intestinal immunity; osteoporosis

骨質(zhì)疏松癥指骨組織成分異常丟失，結(jié)構(gòu)破壞及生物力學(xué)性能的損傷，其發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，發(fā)病率隨年齡的增加呈正相關(guān)，常見(jiàn)于圍絕經(jīng)期婦女及老年男性。近年來(lái)，世界人口老齡化進(jìn)程逐漸加快，骨質(zhì)疏松癥作為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，其帶來(lái)的不良事件，使廣大醫(yī)療科研工作者不得不提高警惕。相關(guān)研究表明，脾虛與腸道免疫系統(tǒng)的改變有極大相關(guān)性[1]。雖然研究顯示健脾方藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的治療，然其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚待明確[2-4]。為此，筆者通過(guò)梳理“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)涵及其臨床應(yīng)用，著重剖析腸道黏膜免疫與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，為骨質(zhì)疏松癥辨治提供思路和方法。

1? 脾為之衛(wèi)

1.1? 理論淵源

脾者后天之本、氣血生化之源，其運(yùn)化水谷精微充養(yǎng)衛(wèi)氣，行使衛(wèi)外防御功能，即“脾為之衛(wèi)”理論。該理論最早可追溯至《靈樞·五癃津液別》“五臟六腑，心為之主……脾為之衛(wèi)，腎為之主外”的論述，《靈樞·師傳》亦見(jiàn)“脾者主為衛(wèi)”記載。其涵義又有狹義廣義之別，狹義是指脾本臟對(duì)致病因素的主導(dǎo)防御作用，廣義則是在脾本臟主導(dǎo)防御功能的基礎(chǔ)上協(xié)同他臟發(fā)揮祛邪抑病、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能[5]。

1.2? 機(jī)制

《瘟疫論》有云：“本氣充實(shí)，邪不能入，本氣虧虛，呼吸之間，外邪因而乘之。”在疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸過(guò)程中，正氣起核心作用，而衛(wèi)氣則是正氣防御功能的執(zhí)行者。《素問(wèn)·痹論篇》載“衛(wèi)氣者，水谷之悍氣……逆其氣則病”，《醫(yī)旨緒余》有“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”，認(rèn)為衛(wèi)氣具有固護(hù)人體肌表，抵御外邪入侵的功能，乃正氣之根，防病之本。又《難經(jīng)》云：“安谷者昌，絕谷者亡，水去則營(yíng)散，谷消則衛(wèi)亡。”認(rèn)為衛(wèi)氣由水谷精微中精悍滑利部分化生，而脾乃后天之本、氣血生化之源，故衛(wèi)氣有賴于脾的充養(yǎng)。脾氣健運(yùn)，衛(wèi)氣抵御病邪的功能才能正常發(fā)揮，故《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》有“四季脾旺不受邪”、《靈樞·本藏》“脾堅(jiān)則臟安難傷”、《脾胃論》“百病皆由脾胃衰而生也”，均強(qiáng)調(diào)脾功能正常是機(jī)體自穩(wěn)且具備防御功能的關(guān)鍵因素。《靈樞·衛(wèi)氣行》云：“其始入于陰，常從足少陰注于腎，腎注于心，心注于肺，肺注于肝，肝注于脾，脾復(fù)注于腎，為一周。”認(rèn)為脾在衛(wèi)氣循行環(huán)節(jié)中居關(guān)鍵部位，脾病則衛(wèi)氣循行受阻，邪賊有機(jī)可乘。因此，“脾為之衛(wèi)”功能的發(fā)揮是以脾主運(yùn)化為基礎(chǔ)，既實(shí)本臟，又養(yǎng)他臟，故可見(jiàn)脾堅(jiān)則衛(wèi)實(shí)，脾虛則衛(wèi)不固。

1.3? 與腸道免疫關(guān)系

在中醫(yī)學(xué)理論中，衛(wèi)氣循行于肌表、黏膜，就消化道而言，其通于外界，衛(wèi)氣亦循行于此[6]。有學(xué)者認(rèn)為，腸道黏膜既有消化食物的功能，也能發(fā)揮免疫功能而預(yù)防疾病，與中醫(yī)學(xué)“脾為之衛(wèi)”職能有極大的相似性[7]。腸道黏膜免疫系統(tǒng)包括固有免疫與適應(yīng)性免疫，涉及多種組織屏障、免疫細(xì)胞及免疫分子，主要作用是維護(hù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)及抵御病原體的入侵。腸道菌群是腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)，可通過(guò)影響腸黏膜中B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)控腸黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育及功能[8-10]。長(zhǎng)期以來(lái)，腸黏膜免疫系統(tǒng)與腸道菌群共同進(jìn)化、相互影響，在對(duì)抗病原體入侵方面發(fā)揮協(xié)同作用，共同抵御病原體侵襲[10]。

研究表明，“脾為之衛(wèi)”失調(diào)的根本在脾虛運(yùn)化失職，而脾虛證的本質(zhì)內(nèi)容表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變化，脾虛證涉及固有免疫、細(xì)胞免疫、體液免疫及腸道黏膜免疫等，而腸道菌群與脾虛關(guān)系最為密切[1]。脾胃功能與腸道菌群生理功能相通，病理相似[11]。唐華羽等[12]在探討四君子湯總多糖對(duì)小鼠腸道菌群及免疫功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，健脾名方四君子湯能有效糾正脾虛小鼠的腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)免疫功能，且有劑量依賴性。上述研究說(shuō)明，腸道菌群與脾的狀態(tài)息息相關(guān)，而腸道菌群更是腸道黏膜免疫的重要組成。由此可見(jiàn)，腸道黏膜免疫與“脾為之衛(wèi)”的功能有異曲同工之妙。

2? 骨質(zhì)疏松癥

2.1? 中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

根據(jù)臨床癥狀特點(diǎn)，骨質(zhì)疏松癥可歸屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨枯”等范疇。《素問(wèn)·痿論篇》有“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛……發(fā)為骨痿”，認(rèn)為腎者先天之本也，主骨生髓，腎虛則髓減，髓減致骨不堅(jiān)。又脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛則先天無(wú)以資，筋肉不能榮，骨肉不相親而發(fā)為骨痿，故《脾胃論》有“大抵脾胃虛弱……脾胃則下流乘腎……則骨乏無(wú)力，是為骨痿”。而肝腎同源，精血同源，肝虛易累腎而發(fā)骨痿。而血瘀為促進(jìn)因素，瘀血阻滯，氣機(jī)失調(diào)，經(jīng)脈不暢，發(fā)為血瘀，不榮則枯。

總之，骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)以脾腎為基點(diǎn)，肝虛及血瘀為補(bǔ)充。近年來(lái)隨著多方研究的深入，脾與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性倍受關(guān)注[13]，更有學(xué)者提出脾虛為骨質(zhì)疏松癥關(guān)鍵病機(jī)的觀點(diǎn)[14]，這無(wú)疑是對(duì)骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的極大豐富。

2.2? 骨質(zhì)疏松癥與腸道免疫的相關(guān)性

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞比例失衡，溶骨過(guò)程占優(yōu)勢(shì)，骨基質(zhì)形成減少，骨代謝處于負(fù)平衡而出現(xiàn)骨強(qiáng)度下降，承載力受限的狀態(tài)，是一種多因素、多器官、多靶點(diǎn)綜合的復(fù)合性疾病，其機(jī)制尚未明確。近年來(lái)有數(shù)據(jù)顯示，腸道菌群可通過(guò)影響宿主免疫系統(tǒng)而增加代謝性疾病包括骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15-17]。Sj?gren等[18]在觀察普通飼養(yǎng)小鼠與無(wú)菌小鼠骨量的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是小鼠骨量的主要調(diào)節(jié)者，模型中菌群缺乏（無(wú)菌）小鼠脛骨骨量明顯高于普通小鼠，而普通小鼠CD4+ T細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞（CD4/GR1）的水平均高于無(wú)菌小鼠，提示無(wú)菌小鼠的骨量增加與破骨細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)。然而，后期對(duì)無(wú)菌小鼠進(jìn)行微生物移植后，其骨髓CD4+ T細(xì)胞及破骨細(xì)胞前體增加，骨量下降，說(shuō)明腸道菌群對(duì)骨代謝起關(guān)鍵作用。

另外，有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中骨吸收是雌激素水平、腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，當(dāng)雌激素不足時(shí)，細(xì)菌穿過(guò)受損的腸道黏膜屏障，引起慢性炎癥反應(yīng)，加快骨吸收。而益生菌可通過(guò)恢復(fù)腸道微生物多樣性，增強(qiáng)腸道黏膜屏障，調(diào)節(jié)宿主異常免疫反應(yīng)，促進(jìn)腸道鈣的吸收和潛在雌激素樣代謝物的產(chǎn)生，從而防止骨吸收[19]。由以上論述可知，腸道菌群可通過(guò)影響腸道免疫系統(tǒng)導(dǎo)致骨代謝異常進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

3? 骨質(zhì)疏松癥與“脾為之衛(wèi)”的相關(guān)性

臨床上，消化系統(tǒng)疾病常伴有腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)則與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[20]。中醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)疾病常歸于脾病，多因脾虛運(yùn)化失職而出現(xiàn)一系列病癥，脾虛又與腸道菌群關(guān)系密切。炎癥性腸病是腸黏膜免疫系統(tǒng)過(guò)度亢進(jìn)引起的一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥疾病。研究表明，腸道菌群及腸道免疫在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，炎癥性腸病患者腸道菌群異常可通過(guò)影響腸道黏膜對(duì)微量元素的吸收而導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松[21-22]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，炎癥性腸病發(fā)病主因脾虛失衛(wèi)，邪留腸間，屬本虛標(biāo)實(shí)證，法當(dāng)健脾益氣，臨床可獲得滿意療效[23]。由此可知，脾虛患者的本質(zhì)即腸道菌群失調(diào)，而菌群失調(diào)多影響腸道黏膜免疫功能而致骨質(zhì)疏松癥，這與“脾為之衛(wèi)”內(nèi)涵極為相似。另一方面，當(dāng)代臨床對(duì)骨質(zhì)疏松癥的診治更加重視脾的功能，認(rèn)為腎虛雖為骨質(zhì)疏松癥主要病機(jī)，補(bǔ)腎固然重要，但同時(shí)須重視補(bǔ)益脾胃，治療應(yīng)以腎為根本，以脾胃為基礎(chǔ)[24]。周龍?jiān)频萚14]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，從脾胃論治骨質(zhì)疏松癥常取得良好的效果，并提出骨質(zhì)疏松癥雖有腎虛之機(jī)，然其源在脾，脾不升清，四肢不用，脾不藏營(yíng)，骨不淖澤，則形骸俱痿。這更充分說(shuō)明骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制與“脾為之衛(wèi)”的相關(guān)性。

4? 展望

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松癥治療尚處于平臺(tái)期，而長(zhǎng)期服用骨吸收抑制劑帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥使骨質(zhì)疏松癥的治療處于困境。由于腸道黏膜免疫與多種消化系統(tǒng)所致的代謝性疾病關(guān)系密切（其中與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系最為突出），為骨質(zhì)疏松癥的防治提供了新視角、新方法。而上述相關(guān)研究表明中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松癥防治中突顯優(yōu)勢(shì)，基于“脾為之衛(wèi)”理論，單味中藥及復(fù)合制劑可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，聯(lián)系調(diào)節(jié)各器官、系統(tǒng)的功能，平衡腸道菌群，使腸道黏膜免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)定，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，最終達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的目的。

目前，骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)分型尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)知，且療效缺乏大樣本臨床試驗(yàn)論證。近年來(lái)，隨著國(guó)家倡導(dǎo)“治未病”理念不斷深入，骨質(zhì)疏松癥診斷和預(yù)防取得一定進(jìn)展，且以中醫(yī)藥防治優(yōu)勢(shì)更為突出，尤其中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)的提出，使骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)藥防治進(jìn)入了一個(gè)新階段。今后在臨床實(shí)踐和研究中，應(yīng)最大限度挖掘中醫(yī)藥理論，發(fā)揮中醫(yī)藥效能，運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)的成果，將“脾為之衛(wèi)”理論與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制結(jié)合論證，為骨質(zhì)疏松癥的治療奠定科學(xué)理論基礎(chǔ)，進(jìn)而更好地指導(dǎo)防治工作。

參考文獻(xiàn)：

[1] 邵鐵娟，李海昌，謝志軍，等.基于脾主運(yùn)化理論探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（12）：3762-3765.

[2] 張新樂(lè)，巫旭娜，陳文雙，等.人參花蕾對(duì)D-半乳糖大鼠骨代謝的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2017，33（8）：1152-1158.

[3] 王芳，高英，李衛(wèi)民，等.黃芪散對(duì)糖尿病大鼠股骨和脛骨的作用研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2016，22（3）：278-282.

[4] 賈朝娟，鞠大宏，劉梅潔，等.山藥對(duì)卵巢切除大鼠骨質(zhì)疏松癥的治療作用及其機(jī)理探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009，15（4）：268-271.

[5] 王珍，劉友章，王秀麗.“脾為之衛(wèi)”理論淺探[J].新中醫(yī)，2011，43（3）：5-7.

[6] 劉杰民，藺曉源，王敏，等.基于腸道黏膜免疫的“脾為之衛(wèi)”理論探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（4）：460.

[7] AIDY S E， BARRLEN P V， DERRIEN M， et al. Temporal and spatial interplay of microbiota and intestinal mucosa drive establishment of immune homeostasis in conventionalized mice[J]. Mucosal Immunology，2014，5（5）：567-579.

[8] NAGASHIMA K， SAWA S， NITTA T， et al. Identification of subepithelial mesenchymal cells that induce IgA and diversify gut microbiota[J]. Nature Immunology，2017，18（6）：675-682.

[9] MIN Y W， RHEE P L. The role of microbiota on the gut immunology[J]. Clinical Therapeutics，2015，37（5）：968-975.

[10] 李明美，周艷，李亞齊，等.腸道菌群對(duì)腸粘膜免疫系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展[J].生命的化學(xué)，2017，37（6）：895-900.

[11] 鞏靜，陳廣，王定坤，等.從脾胃論治糖尿病與腸道菌群的關(guān)系[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（4）：484-487.

[12] 唐華羽，李玉芝，李長(zhǎng)德，等.四君子湯總多糖對(duì)小鼠腸道菌群及免疫功能的影響[J].陜西中醫(yī)，2016，37（12）：1688-1691.

[13] 鄧昶，周明旺，付志斌，等.骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病因病機(jī)及其治療進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（8）：1105-1111.

[14] 周龍?jiān)疲鶙睿S桂成，等.骨質(zhì)疏松癥“病本在脾，以陰陽(yáng)兩虛為要”之見(jiàn)探討[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2016，22（4）：487-491.

[15] GUSS J D， HORSFIELD M W， FONTENELE F F， et al. Alterations to the gut microbiome impair bone strength and tissue material properties[J]. Journal of Bone & Mineral Research，2017，32（6）：1343-1353.

[16] YAN J， HERZOG J W， TSANG K， et al. Gut microbiota induce IGF-1 and promote bone formation and growth[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2016，113（47）：E7554-E7563.

[17] DAO M C， EVERARD A， ARON-WISNEWSKY J， et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity：relationship with gut microbiome richness and ecology[J]. Gut，2016，65（3）：426-436.

[18] SJ?GREN K， ENGDAHL C， HENNING P， et al. The gut microbiota regulates bone mass in mice[J]. Journal of Bone and Mineral Research，2012，27（6）：1357-1367.

[19] XIAO Y， LONG Y， CHENG C H， et al. Intestinal microbiota a potential target for the treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Bone Research，2017，5（3）：177-194.

[20] 宋敏，周靈通，劉小鈺，等.消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群的關(guān)系探討[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（1）：130-134.

[21] ALI T， LAM D， BRONZE M S， et al. Osteoporosis in inflammatory bowel disease[J]. American Journal of Medicine，2009，122（7）：599-604.

[22] MARATOVA K， HRADSKY O， MATYSKOVA J， et al. Musculoskeletal system in children and adolescents with inflammatory bowel disease：normal muscle force， decreased trabecular bone mineral density and low prevalence of vertebral fractures[J]. European Journal of Pediatrics，2017，176（10）：1355-1363.

[23] 劉杰民，黃盛文，董菲洛，等.健脾益腸散合固本保元腹袋治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及機(jī)制[J].吉林中醫(yī)藥，2011，31（1）：42-43.

[24] 馮歆，葛繼榮.中醫(yī)從脾論治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（8）：968-972.

（收稿日期：2018-04-12）

（修回日期：2019-02-22;編輯：梅智勝）